Гистамин и анандамид

Главная группа таких клеток называется «тучные клетки». Соответственно, гистамин запускает тотальное воспаление, расширение сосудов, отек — все мы знаем это прежде всего по аллергическим реакциям, когда что-то не то вдохнул и вот уже потекло из носа, или бронхи заспазмировались, или тело чешется. Для того чтобы снимать эти симптомы, в какой-то момент были придуманы, открыты антигистаминные препараты, которые, как мы сейчас понимаем, являются антагонистами гистаминовых рецепторов. Если посмотреть на наш организм, мы выделяем три типа гистаминовых рецепторов, они называются H1, H2, H3. Гистамин — H. За реакции воспаления отвечают гистаминовые рецепторы первого типа, и их же довольно много в головном мозге. Гистаминовые рецепторы второго типа больше связаны с желудочно-кишечным трактом: они отвечают за секрецию желудочного сока, и это отдельная функция гистамина. Наконец, H3-рецепторы — они, как H1, встречаются в головном мозге. До головного мозга мы еще доберемся, а сначала давайте договорим про воспаления.

Получается, что, если мы хотим убрать воспалительные эффекты, мы должны блокировать рецепторы гистамина. Еще в середине XX века были придуманы и открыты такие препараты, как димедрол, супрастин, которые очень даже помогают при аллергии и всяких чрезмерных вариантах воспаления. И дальше вдруг оказалось, что у этих препаратов серьезные нейротропные эффекты: одновременно со своим противовоспалительным действием они еще и тормозят работу головного мозга, причем настолько сильно, что даже в тот момент были попытки создать на основе того же супрастина что-то вроде снотворных веществ. Почему идет влияние на головной мозг, стало заметно позже, когда в разных структурах головного мозга стали открывать рецепторы H1 и H3, а дальше обнаружили те синапсы и нервные клетки, где гистамин функционирует уже как медиатор.

Оказалось, что гистаминовых нейронов в общем довольно мало. Они находятся в зоне, которая называется мамиллярные тела — это достаточно небольшая область в нижней задней части гипоталамуса. Внешне эти мамиллярные тела видны как такие парные выступы, и там находятся эти гистаминовые нейроны, а их аксоны довольно широко расходятся по всему головному мозгу. По сути, они являются одним из компонентов системы сна и бодрствования. И гистамин в головном мозге работает как мягкий возбуждающий медиатор, то есть является одним из компонентов такой системы поддержания достаточно высокого уровня бодрствования. И получается, что если мы используем антагониста гистамина, для того чтобы блокировать воспаление, мы одновременно подтормаживаем мозг, и это нехорошо. Поэтому дальнейшее развитие и фармацевтическая эволюция гистаминовых препаратов шли в направлении изменения их молекулы, чтобы они хуже проходили гемато-энцефалический барьер. И современные антигистаминные препараты, по идее, на мозг почти не должны действовать — в идеале совсем не должны. Они должны оставаться после приема таблетки на периферии, снимать отек где-нибудь в носовой полости или в бронхах, а до мозга не добираться.

Кроме этого, у фармацевтов возникла такая замечательная идея — превратить побочный эффект в основной. Если гистамин активирует мозг, а его антагонисты подтормаживают нервную систему, то давайте сделаем такие антагонисты гистаминовых рецепторов, которые очень хорошо проходили бы гемато-энцефалический барьер, почти не влияли бы на периферическое воспаление, но работали как уже некие успокаивающие препараты. И эта парадоксальная идея получила реальное воплощение. Сначала возникли молекулы, которые используются как препараты против укачивания. Соответственно, если вас где-нибудь укачивает, например в автобусе, а уж если вы поплыли в круиз, препараты не помешают. А потом на базе этих препаратов были созданы вещества, которые уже функционируют как транквилизаторы и позиционируются, распространяются уже как успокаивающие соединения. В этом случае они продаются по рецепту, и доктор должен назначить вам этот препарат. Гистаминовые успокаивающие препараты являются очень важным дополнением к обычной успокаивающей терапии, где используются в основном агонисты ГАМК. И исследование таких свойств антигистаминных препаратов, по сути дела, только начинается.

Анандамид — это нейромедиатор, который был открыт сравнительно недавно, в 1992 году. Это вещество долго искали, потому что его рецепторы были обнаружены на несколько лет раньше, а вот агонисты этих рецепторов известны человечеству испокон веков, потому что это токсины, которые находятся в составе многих растений, в частности конопли. Эффекты конопли, марихуаны идут через так называемые каннабиноидные рецепторы, и природным медиатором этих каннабиноидных рецепторов является как раз анандамид. Даже сами каннабиноиды были открыты не так давно — в начале 1960-х годов в составе марихуаны, гашиша, хотя воздействие этих соединений на мозг человека очень давно известно и позиционируется как успокаивающее, рекреационное: снятие какого-то стресса, подъем настроения, легкая эйфория. Конечно, тех, кто занимается мозгом, интересовало, что конкретно происходит в синапсах при действии каннабиноидов и какие существуют для этого рецепторы. Когда был открыт анандамид, все были удивлены тем, какая у него химическая структура, потому что большинство наших медиаторов — это либо аминокислоты, либо производные аминокислот, достаточно маленькие молекулы.

Анандамид — это производная жирной кислоты, и в этом его химическая необычность, уникальность. Жирная кислота является компонентом мембран всех наших клеток. Как известно, мембраны клеток — это такая двухслойная липидная пленка, и там, соответственно, присутствуют различные жирные кислоты. Одна из них называется арахидоновая кислота. Из нее и синтезируется анандамид. Он может действовать на специфические рецепторы, и когда мы начинаем искать эти рецепторы и смотрим, как по отношению к этим рецепторам локализован анандамид, то опять видим совершенно уникальную ситуацию: в случае анандамида передача сигнала идет не от аксона на следующую клетку, то есть не от пресинаптического звена к постсинаптическому, а, наоборот, от постсинаптической целевой клетки на тот аксон, который выделяет некий основной медиатор. По сути дела, анандамид и система каннабиноидных рецепторов — это достаточно уникальный способ являющейся мишенью клетки сказать аксону, как ему функционировать, повлиять на его деятельность. Это важнейшая обратная связь, которая позволяет настроить синапс для выполнения какой-то конкретной задачи неким оптимальным образом.

Таким образом, анандамид возникает в цитоплазме постсинаптической клетки. Потом, благодаря своим жироподобным свойствам, он беспрепятственно проходит через постсинаптическую мембрану, попадает в синаптическую щель и действует на каннабиноидные рецепторы, которые находятся на мембране аксона. И дальше оказывается, что эффекты каннабиноидных рецепторов в основном тормозные, то есть их активация вызывает снижение входа кальция, повышение входа калия и в целом подтормаживает секрецию медиаторов. Если мы начинаем смотреть, где эти рецепторы локализованы, мы обнаруживаем их в головном мозге и на внутренних органах, особенно на клетках, связанных с иммунной системой. Но при этом это разные типы рецепторов. В головном мозге находятся каннабиноидные рецепторы первого типа — CB1, а на клетках иммунной системы — каннабиноидные рецепторы второго типа. Но и там и там эффект тормозной. Если мы говорим о синапсах, то это уменьшение выделения разных медиаторов.

Каннабиноидные рецепторы первого типа тонким слоем размазаны по всему головному мозгу. Они есть и в спинном мозге, поэтому они способны регулировать разные функции. Отсюда множественное действие каннабиноидов. Они влияют на разные составляющие деятельности нашего организма и психики. Больше всего каннабиноидных рецепторов на аксонах, которые выделяют ГАМК. Идет контроль торможения. Если мы используем агонистов анандамида или если человек курит марихуану, то множество эффектов идут как эффекты растормаживания. Усиливаются функции мозга. Характерным эффектом является рост пищевой мотивации. Человек, который находится под влиянием марихуаны, съедает в 3–5 раз больше, чем обычный человек.

Зафиксирован небольшой подъем настроения, а двигательная активность становится меньше, за исключением речевой. Возникает болтливость, которая является эффектом потребления марихуаны. Если вводить ее долго и упорно или слишком часто потреблять коноплю, эффект становится сильнее. По синаптическому механизму формируются привыкание и зависимость. Один из неприятных эффектов — ухудшение памяти. Формирование наркотической зависимости приводит к падению жизненной мотивации. Человек, который получает положительные эмоции от наркотика, перестает активно взаимодействовать с окружающим миром.

Поскольку с каннабиноидными рецепторами связана марихуана, эти рецепторы зачастую воспринимаются как элемент наркотической системы. Но на самом деле это важнейший блок работы мозга, который способен управлять многими синапсами. Поэтому за каннабиноидными агонистами и антагонистами большое будущее как за препаратами, которые способны контролировать аппетит, настроение и общий уровень возбуждения нервных клеток. Если использовать агонистов каннабиноидных рецепторов, можно подавлять активность нейронов. Эти агонисты являются перспективной группой антиэпилептических препаратов. То же самое можно сказать о болезни Альцгеймера, потому что для этой болезни характерна избыточная активность многих корковых клеток. Если у нас будут агонисты каннабиноидных рецепторов, которые снижают работу NMDA-рецепторов к глутамату, то получится эффективный препарат. Но его нужно так модифицировать, чтобы он не влиял на центр положительных эмоций, но не обладал наркотическим действием. Кроме того, идет разработка анальгетиков, основанных на активности каннабиноидных рецепторов, и все это очень перспективно.