Множественная лекарственная устойчивость

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) проявляется, когда патогенный организм демонстрирует повышенную устойчивость ко множеству антибиотиков, что затрудняет лечение. Множественная лекарственная устойчивость стала угрозой здоровью населения из-за обширного распространения устойчивых к лекарствам патогенов. 

Когда была открыта МЛУ?

Когда в 1940-х годах открыли пенициллин, предполагалось, что он станет чудо-лекарством от всех инфекций. Вскоре после этого ученые обнаружили феномен под названием «множественная лекарственная устойчивость» (МЛУ). 

МЛУ существует столько же времени, сколько антибиотики и антимикотики, хотя ответственные за МЛУ гены возникли намного раньше. Так, связанные с МЛУ гены были обнаружены в бактериях, найденных в отложениях вечной мерзлоты возрастом более 30–40 тысяч лет: таким образом, устойчивость к антибиотикам можно считать древним явлением. Эти гены позволяют бактериям адаптироваться к современным лекарствам. Сперва у бактерий ушло несколько лет на то, чтобы выработать устойчивость к пенициллину, но затем последовало открытие других лекарств, и бактерии начали развивать устойчивость намного быстрее.

Хотя МЛУ — это эволюционное явление, люди внесли в него свой вклад, бесконтрольно используя антибиотики в сельском хозяйстве, медицине и для личных целей. В современном мире устойчивые к лекарствам патогены и даже супербактерии (организмы, устойчивые ко всем лекарственным препаратам) легко распространяются по всему земному шару. 

Какие организмы могут выработать устойчивость к лекарствам?

МЛУ не ограничивается только бактериальными инфекциями: это явление характерно также и для микозов. Интересно, что раковые клетки тоже устойчивы к лекарствам, и стратегии устойчивости у бактерий, грибов и раковых клеток очень похожи. Более того, раковые клетки можно сравнить с супербактериями, так как почти 50% раковых клеток не реагируют ни на какие противоопухолевые препараты. Любой препарат, который атакует раковые клетки, атакует и здоровые клетки. Из-за этого лечить рак так сложно. 

С развитием эволюционного процесса появляются новые виды грибов. В 2009 году ученые открыли новый вид дрожжеподобных грибов, который стал глобальной угрозой здоровью людей. Грибок Candida auris отличается от остальных тем, что он органически устойчив к антимикотикам. Это значит, что если другие виды выработали устойчивость под воздействием препаратов, Candida auris устойчив к лекарствам изначально.

К счастью, число устойчивых к лекарствам грибов составляет всего 6–10%, а из двух миллионов видов грибов только несколько сотен являются патогенами для животных, растений и людей. Тем не менее грибковые инфекции трудно лечить, поскольку антимикотиков, в отличие от антибиотиков, очень мало, и нужно искать новые препараты.

Как грибы выработали МЛУ?

При удачном развитии событий взаимодействие между лекарством и патогеном выглядит так: чувствительную к препарату клетку подвергают воздействию антимикотика, препарат достигает мишени и убивает клетку. Но в реальности очень многое может пойти не так: многие препараты не убивают грибы, а только подавляют их рост. Такие препараты называются фунгистатиками (в отличие от фунгицидов, которые уничтожают клетки грибов), и именно они дают грибам возможность для развития устойчивости. Приобретя устойчивость к препарату, клетки грибов уже не возвращаются в чувствительное состояние даже при отсутствии лекарственного воздействия. 

У клетки гриба есть несколько механизмов приобретения устойчивости к лекарствам. При помощи мутации или экспрессии генов грибы могут видоизменить мишень или произвести ее в больших количествах: это помешает препарату связаться с мишенью в клетке. Другая стратегия — увеличить производство эффлюксных белков, которых в чувствительной к препарату клетке изначально довольно мало. 

Среди всех прочих существует два суперсемейства белков, которые можно найти в бактериях, грибах, растениях, животных и у людей. Первое — суперсемейство ABC. Это название происходит от АТФ-связывающих кассетных транспортеров (ATP-binding cassettes, ABC). У людей белки суперсемейства ABC охраняют гематоэнцефалический барьер, который не дает ничему лишнему проникнуть в мозг. Другое суперсемейство называется «суперсемейство MFS» (Мajor Facilitator Superfamily). Некоторые из белков обоих суперсемейств выбрасывают препараты из клеток и играют важную роль в приобретении МЛУ. В то время как белки ABC используют клеточную энергию, чтобы выбрасывать препарат наружу, белки MFS работают как антипортер. Тем не менее и те и другие выводят препарат из клетки, просто они используют разные стратегии эффлюкса. 

Когда число эффлюксных белков высокое, как в устойчивых клетках, препарат постоянно выкачивается из клетки и не задерживается внутри нее. В отсутствие препарата или при низкой его концентрации клетка может выжить даже если пациенту ввели повышенную дозу лекарства.

Как бороться с устойчивыми патогенами?

Если мы найдем ингибиторы, которые мешали бы эффлюксным насосам выбрасывать препарат из клетки, это могло бы решить проблему. При хорошем раскладе это позволит старым препаратам снова заработать. В противном случае над выбросом препарата будет работать слишком много белков: даже если мы сможем ингибировать один, остальные продолжат работать. 

Другой подход к борьбе с патогенными грибами — истощение запасов железа. Железо невероятно важно для любого организма, и железодефицит приводит к серьезным последствиям. Было открыто, что хелатирование железа делает клетки дрожжеподобных грибов более чувствительными к лекарственным препаратам.

Почему так трудно бороться с МЛУ?

Процесс разработки антимикотиков осложняется тем, что у грибов та же биология, что и у млекопитающих: несмотря на то что наш организм — это высокоорганизованная система, биология наших клеток схожа с биологией клеток грибов. При разработке новых лекарств ученым нужно искать новые мишени, специфичные только для клеток грибов, чтобы лекарство не влияло на клетки человека. 

Что же такого есть в клетках грибов, чего нет у нас? Для грибов характерны толстые клеточные стенки, которых нет ни у бактерий, ни у животных. Хитин — это уникальный компонент клеток грибов, и именно поэтому он становится прекрасной мишенью, которой нет в клетках человека. Хороший антимикотик предотвратит синтез клеточной стенки гриба, в результате чего клетки грибов погибнут, но зараженный организм останется невредим. 

Есть ли у грибов враги в природе?

Логично предположить, что природа уже создала свои способы борьбы с грибковыми инфекциями и что наверняка есть какие-то природные антимикотики, как это было с антибиотиками. К счастью для грибов и к несчастью для людей и других живых организмов, природных антимикотиков не существует. Но это не значит, что ничто не спасет нас от микозов: самым мощным оружием против грибов является наша иммунная система. Каждый день триллионы микроорганизмов вторгаются в наш организм, но не убивают нас. Напротив, это они умирают: их убивают клетки нашей иммунной системы — макрофаги. Здоровый человек довольно устойчив к грибковым и бактериальным патогенам. 

Для кого устойчивые к лекарствам патогены наиболее опасны?

Существует множество видов бактерий и грибов, которые обитают в теле человека, не причиняя ему никакого вреда. Но эти микроорганизмы могут стать очень опасными для имунокомпрометированных пациентов. Например, если человек прошел через операцию или является носителем ВИЧ — тогда грибы могут попасть в кровеносную систему и вызвать сепсис. В таких случаях уровень смертности может достигать 40%. 

Кто еще страдает от МЛУ?

Небольшое число амфибий заражено устойчивыми к лекарствам патогенными грибами, и теперь они исчезают, поскольку природных антимикотиков не существует. Аналогично из-за грибковых инфекций на грани вымирания находятся некоторые формы морской флоры и фауны, в частности кораллы. В последние 30–40 лет начало расти число видов растений и животных, подверженных воздействию патогенных грибов. Это связано с современной экологической обстановкой, нашим взаимодействием с экосистемами и обширным использованием антибиотиков. 

Перевод материала Multiple Drug Resistance нашего англоязычного проекта Serious Science.