Факторы роста нервов

В каких областях мозга всю жизнь образуются новые нейроны, что общего у всех эффективных лекарственных препаратов, используемых для лечения нейродегенеративных заболеваний, и зачем нашему организму сложные многоступенчатые молекулярные процессы? Лекция нейробиолога Натальи Гуляевой — одна из историй гида «Рассеянные люди», посвященного научным открытиям еврейских ученых XX века. Этот проект мы подготовили в партнерстве с Благотворительным Фондом «Российский еврейский конгресс» при финансовой поддержке АО КБ «Индустриальный Сберегательный Банк».

Мы знаем, что мозг является управляющим органом, который интегрирует все процессы в живом организме. И эта функция мозга требует от него способности изменять жизнедеятельность организма, приспосабливая его к условиям среды, которые тоже изменяются. Это то, что мы называем адаптация. И адаптация целого организма возможна за счет пластичности нервной системы. Это была идея американского философа Уильяма Джеймса в 1890 году. Потом польский физиолог Ежи Конорский сформулировал понятие нейропластичности как способности мозга и нервной системы в целом структурно и функционально изменяться и подвергаться реорганизации в ответ на факторы внешней среды, в том числе, что очень важно практически, при повреждениях нервной системы.

Таким образом, функции нейропластичности — это адаптация, самоорганизация, компенсация и репарация в случае нарушения функций или структурного нарушения, например гибели нейронов. Мы должны четко понимать, что основанный на пластичности процесс адаптации происходит в течение всей жизни в любой момент. Я сейчас говорю, я адаптируюсь, работает моя нейропластичность. Если я говорю связно, значит, видимо, с той частью нейропластичности, которая имеет отношение к когнитивной функции, у меня все в порядке.

Мы должны помнить, что нейроны — это «социальные клетки». Они жизнеспособны только при наличии синаптических связей с другими нейронами. Они выживают только в сети. Одиночный нейрон не жилец — такого не бывает в организме. И значит, они должны получать сигналы на выживание от соседних нейронов и соседних клеток. И именно нейротрофины регулируют рост, развитие и выживание нейронов, они являются дирижерами сигнальных процессов в мозге, осуществляют его настройку, в частности тонкую настройку. Когнитивная функция — это всегда результат тонкой настройки к изменяющимся условиям среды.

Второе, что мы должны помнить в связи с понятием нейропластичности, — что есть нейрогенез — важнейший процесс поддержания нейропластичности. И регулируется он нейротрофическими факторами. Мы знаем, что в процессе нейрогенеза возникают нейроны, а все нервные сети при развитии — это новообразования нейронов. С меньшей скоростью процесс нейрогенеза продолжается в мозге человека в течение всей жизни в двух основных нейрогенных областях — это субвентрикулярная зона вокруг желудочков мозга, и вновь образованные нейроны идут в носовую полость и заменяют там вышедшие из функционирования обонятельные рецепторы; и это область зубчатой фасции гиппокампа, субгранулярная. И мы все-таки считаем, что там вновь образованные нейроны принимают участие в реализации когнитивной функции и замене в нейронных сетях уже плохо функционирующих нейронов.

Структура нейротрофина NGF, открытого Ритой Леви-Монтальчини, и второго нейротрофина из этой группы BDNF (brain-derived neurotrophic factor) довольно простая: это димер. 120 аминокислотных остатков, белок, две идентичные полипептидные цепи. Основной механизм действия осуществляется через рецепторы.

Мы знаем много частностей, но, чтобы понять общее, мы сейчас упростим ситуацию. А в простоте ситуация выглядит так: есть два типа рецепторов. Первые рецепторы трансмембранные. Нейротрофин подходит к рецептору снаружи, не входит в клетку, связывается с рецептором, и сигнал передается внутрь клетки. Так вот, тирозинкиназные рецепторы — это рецепторы, которые связывают нейротрофины, а внутри клетки обладают способностью фосфорилировать белки и активировать каскадные процессы, которые сигнализируют о выживании клеток, о дифференцировке и делении клеток.

Второй рецептор p75, названный так по молекулярной массе 75 килодальтонов, тоже трансмембранный, но совсем другой. Он сигнализирует на гибель нейрона, на нейродегенерацию. И взаимодействия нейротрофинов с этими двумя типами рецепторов и определяют в значительной степени судьбу нейрона.

Мы должны понимать, что по каскадным внутриклеточным механизмам так или иначе сигнал приходит в ядро, где нейротрофин реально сигнализирует об изменении экспрессии различных генов — тех генов, которые в данном случае нужны для изменения функции клетки. Процесс проведения сигнала от нейротрофических факторов очень сложный, потому что после связывания с рецептором происходит много стадий, которые формируют внутриклеточные каскады, десятки каскадов, фосфорилирование, дефосфорилирование и другие модификации различных белков, прежде чем этот сигнал попадет в ядро.

Казалось бы, это очень сложная система. Это система, которая очень напрягает энергетику клетки. Но мы уже теперь прекрасно понимаем, почему это происходит, и особенно в нервных клетках. Это происходит потому, что самое главное для клетки — это не столько сам процесс, сколько то, можете ли вы его регулировать, остановить, пустить по другому пути в зависимости от потребностей организма. А потребность организма будет зависеть от изменения внешней среды. То есть реализация пластичности клетки и высшей пластичности, нейропластичности, стоит очень дорого с точки зрения затраченной энергии, но дает возможность тонкой регуляции и тонкой настройки. Потому что все процессы, которые протекают в одну стадию, легко сломать. Если у вас есть многоступенчатый процесс, много обходных путей и обратных связей, вы всегда можете параллельным процессом отрегулировать, чтобы интересующий вас сигнальный каскад прошел так, как это важно и оптимально для клетки. Поэтому все без исключения важные события, важные для выживания клетки или всего организма, всегда очень сложные и многоступенчатые.

Кстати, мы всегда задаем вопрос студентам: почему синапсы в мозге человека в основном химические? Ведь если бы синапс был электрическим, проведение было бы очень быстрым. Мы же теряем время, мы теряем секунды на диффузию нейромедиатора через синаптическую щель. Ответ очень простой, и многие студенты это понимают и отвечают: зато у вас есть возможность регуляции на разных стадиях, то есть высвобождение нейромедиатора, состояние рецептора, скорость диффузии и так далее. И есть очень много пунктов, которые вы можете изменить, настроить и отрегулировать. А если у вас синапс электрический, у вас идет электрический сигнал, и все. А переключение с электрического сигнала на химический, как это происходит в основном в мозге человека и высших млекопитающих, — это немного более долгий процесс, но зато очень пластичный.

Сегодня потенциальное и реальное применение нейротрофинов в клинике основано на нашем понимании о том, что при ряде церебральных патологий мы имеем схожие механизмы повреждения. Это в конечном итоге гибель клетки по пути апоптоза или некроза, это эксайтотоксичность, это отек мозга, это нейровоспаление, это нарушение функций митохондрий и генерация свободных радикалов кислорода, это снижение ангиогенеза, это снижение нейрогенеза — новообразования нейронов. И для всех этих многочисленных процессов показано, что они происходят на фоне сниженного уровня нейротрофинов, а при нормализации происходит восстановление. Это наша основная концепция.

Добавим к этому факт, который установлен в результате метаанализа сотен работ: оказывается, что все эффективные лекарственные препараты, используемые для лечения болезней мозга, психических, неврологических, независимо от их структуры, независимо от мишеней, на которые их синтезировали, если они эффективны, тем или иным механизмом нормализуют уровни — локальные уровни нейротрофических факторов. И это подтверждает ключевую роль нейротрофинов в поддержании оптимального уровня нейропластичности. И сформулирована концепция так называемой нейропротекторной терапии. Основная задача этой терапии — найти возможность селективной регуляции нейротрофических факторов в таргетных структурах мозга.

И здесь все усилия упираются в проблемы доставки. Довольно трудно доставить нейротрофины в мозг. И перспективы генной терапии очень красивы в эксперименте, но практически не могут использоваться пока в клинике. Пока все испытания неуспешны. И поэтому давайте перечислим, какие воздействия могут оптимизировать уровни нейротрофических факторов в мозге, особенно при их недостатке.

Первое, к сожалению, для всех нас, работающих много и активно, — это здоровый образ жизни. Совершенно четко показано, что физическая и когнитивная активность увеличивает уровни нейротрофинов в тех отделах мозга, где они патологически снижены. В частности, это происходит при старении, и поэтому рекомендации пожилым людям заниматься в группах, вести какую-то активную физическую, когнитивную и социальную жизнь абсолютно укладываются в ту концепцию нейротрофиновой регуляции, которая есть.

Как я уже говорила, возможности подкачать нейротрофины в определенные отделы мозга очень ограничены, они работают в эксперименте, равно как и генетические технологии, которые пока на людях не работают. Однако очень перспективен подход модуляции уровня нейротрофинов в мозге малыми молекулами. Если фармакологическое соединение, если лекарство эффективно, оно и осуществляет такую модуляцию, оптимизацию.

На самом деле не только в клинике дело. Дело в том, как мы себя ощущаем. В 2011 году вышла работа профессора университета в Павии (Италия) по имени Эммануэль. Эта дама опубликовала работу под названием «Фактор роста нервов и романтическая любовь». Она показала, исследуя своих студентов, что на ранней стадии интенсивной романтической любви у них повышен уровень фактора роста нервов. Причем выявила четкую корреляцию между интенсивностью состояния влюбленности и уровнем фактора роста нервов в крови этих студентов. Я думаю, что это очень позитивная, оптимистическая работа, которая нас настраивает на то, что мы должны поддерживать уровень нейротрофических факторов на высокой планке и тем самым улучшать свое настроение.