Туберкулез — это, с одной стороны, одна из древнейших медицинских проблем, поскольку туберкулезом человечество болело всю свою историю, и это теперь документально доказано. Тем не менее проблема остается совершенно актуальной, она совсем не решена. Было очень короткое время, когда появились большие надежды, — это было в 1950–1960-е годы, когда на рынок поступило после «Стрептомицина» еще несколько противотуберкулезных препаратов. Поскольку кривая заболеваний и смертности резко покатилась вниз, было ощущение, что мы близки к тому, чтобы справиться с туберкулезом. Но возбудитель туберкулеза — микобактерия туберкулеза, палочка Коха — оказался эволюционно весьма приспособленным, и резистентный к имеющимся лекарствам туберкулез уже в 1970-е годы был известен, а теперь он составляет очень значительный процент от всех случаев туберкулеза, и поэтому нужны новые препараты. Их постепенно начали сейчас разрабатывать, но это очень долгий, дорогой и сложный процесс, поэтому сейчас ситуация по туберкулезу в мире неблагополучна. Хуже всего обстоит дело в Индии и Китае, но Россия в этом смысле, по-видимому, где-то на третьем-четвертом месте с конца списка.

Туберкулез вызывается внутриклеточным паразитом, который настолько хорошо приспособлен к существованию внутри клеток хозяина (в основном макрофагов), что он не только там переносит всю ту атаку, которую на него обрушивает клетка хозяина, но еще и размножается в этих клетках без больших хлопот. Поскольку на возбудителя не действуют антитела, то большое звено иммунитета здесь оказывается бесполезным. То, что на него действует, — это Т-лимфоциты, которые, распознавая антигены микобактерий, способны за счет выработки некоторых веществ активировать макрофаги, в которых сидят микобактерии, и тогда макрофаги приобретают усиленную способность ее убивать.

Но в этом балансе между способностью убивать микобактерии и способностью микобактерии плодиться внутри клеток хозяина, по-видимому, заключается причина того, что туберкулез — это хроническое заболевание, текущее очень долго, и такое же долгое время уходит на лечение. К счастью, в большей части случаев туберкулез удается вылечить, но для этого требуются циклы лечения не менее шести месяцев, а иногда и до двух лет, и все это сопровождается приемом огромного количества весьма токсичных лекарств, поэтому заболеть туберкулезом, может быть, не смертельно опасно, но это значит очень сильно ухудшить качество жизни и принять в организм огромное количество всяких вредных веществ.

Изучение туберкулеза началось с 1882 года, когда Роберт Кох выделил туберкулезную бактерию и доказал, что она является возбудителем. Оно продолжается очень интенсивно до сих пор, и мы открываем массу новых вещей про эту чрезвычайно эволюционно хитрую туберкулезную палочку, которая, несмотря на наши усилия, нас, по-видимому, обгоняет в своем эволюционном деле: сначала на протяжении десятилетий скрываться в организме своего хозяина, прекрасно себя там чувствовать, а потом переходить к другому хозяину, что происходит во время открытия в бронхах очагов туберкулезного воспаления и выделения микобактерий при кашле, которым заражаются другие люди.

Иммунный ответ при туберкулезе очень сложен. Он подчиняется общим закономерностям, конечно. Но сложен ровно потому, что микобактерии туберкулеза очень правильно для себя ведут себя внутри клеток хозяина. Они могут жить в так называемой фагосоме ― это такая органелла клетки, которая образуется после захвата микобактерии макрофагом, и внутри этой клетки образуется такой отделенный мембраной от всего содержимого клетки компартмент, в котором она живет. Микобактерия способна блокировать слияние этих фагосом с лизосомами (лизосомы ― это клеточное вместилище эффекторных ферментов, которые могли бы эту микобактерию и просто растворить, убить, а кроме того, там очень кислое содержание, очень низкие значения рН, при которых микобактерия не живет). Если бы свободно происходило слияние фагосом с лизосомами, это был бы очень эффективный механизм подавления инфекции. Но этого не происходит, поскольку эволюционно микобактерия выработала не один и не два, а кучу способов, чтобы блокировать такое слияние.

Несмотря на то что это инфекционное заболевание, в туберкулезе есть очень выраженная генетическая компонента. Достаточно сказать, что инфицированными считается приблизительно треть человечества, не меньше, а заболевают по-настоящему туберкулезом, конечно же, гораздо меньше. То есть, по-видимому, из всех инфицированных какая-то из форм, даже очень слабая, развивается, может быть, у 2–3% людей, остальные просто спокойно, бессимптомно носят эту инфекцию. В этом разбросе фенотипов, как говорят генетики, от быстротекущей, скоротечной чахотки до полного отсутствия симптомов и самоизлечения, конечно, большую роль играет генетика бактерий, поскольку люди заражаются самыми разными штаммами этого возбудителя, возбудитель мутирует, приобретает новые генетические механизмы борьбы с хозяином… Мы не мутируем с такой скоростью, у нас такой возможности нет, но у нас есть адаптивная иммунная система, где эволюция заложена внутри одного человека, и там эволюционируют лимфоциты. Кроме того, у нас тоже огромное генетическое разнообразие: одни восприимчивы генетически, другие генетически невосприимчивы.

Этот аспект мы пытаемся сейчас изучать. Групп таких, к сожалению, в мире немного, которые занимаются генетикой хозяина. Генетикой паразита, микобактерии занимается гораздо больше людей, и надо прямо сказать: они достигли больших успехов, но там и немного проще задача. Геном микобактерии ― это примерно 4500 генов, а наш геном ― это все-таки больше 30 000, и взаимодействие клеток у нас все-таки сложнее. Мы многоклеточные, у нас много систем и органов, а микобактерия ― это все-таки одноклеточный паразит. Хотя и это в последнее время стало не совсем правдой, потому что в течение последних десяти лет было обнаружено, что микобактерии очень хорошо умеют жить в виде так называемых биопленок. Скажем, внутренняя поверхность туберкулезной каверны ― это твердая основа, кальцинат, на которой прекрасно живут микобактерии, объединенные в сообщества. И в этих сообществах есть и сами бактерии, и субстрат, на котором они живут, и продукты их выделения. Вот на такие агломераты имеющиеся антибиотики действуют чрезвычайно плохо. Это, видимо, один из способов выживания в условиях стресса внешней среды, иммунного ответа хозяина. Тем не менее все-таки беру на себя смелость утверждать, что млекопитающие немного сложнее микобактерий, поэтому изучать механизмы борьбы можно, нужно, но это не так уж просто сделать, особенно на людях, поскольку целенаправленное скрещивание невозможно, методы экспериментальной генетики не годятся.

Генетика человека ― это очень сложный предмет с огромными проблемами в статистической обработке материалов, с огромными проблемами с тем, чтобы понять, как объединять людей в группы. Например, объединить просто всех больных туберкулезом и сказать, что это люди, чувствительные к этой инфекции, было бы неправильно, потому что есть люди, которые были инфицированы в 5 лет, а заболели в 60. И с точки зрения биологии это, конечно, никакая не чувствительность к инфекции, а, наоборот, резистентность, потому что в течение 50 лет организм справлялся, а потом, конечно, к старости перестал справляться по мере накопления огрехов иммунной системы и вообще общей физиологии. Но если зачислить этих людей в группу больных, считать, что они чувствительны, и сравнивать их со здоровыми, то это совершенно некорректно. Такую вещь впервые сообразил один хороший канадский генетик Эрвин Шор, который включил в свои исследования в качестве чувствительных людей детей с туберкулезом, чтобы было более оправданно. И он немедленно получил совершенно новые данные о том, какие гены дефектны при ответе на туберкулезную инфекцию. Это была просто правильная постановка вопроса.

Точно так же трудно изучать это из-за того, что очень сильно влияют социальные условия. Туберкулез ― инфекционная болезнь, этого же никто не отменял, и там, где грязнее, там, где кучнее, где нет доступа к первичной медицинской помощи, его заведомо всегда больше. Получается, что есть разнообразие хозяев, разнообразие штаммов паразита, разнообразие условий внешней среды и разнообразие того, что считать чувствительностью, а что резистентностью. Мы даже тут пока еще далеки от консенсуса.

Моя лаборатория, помимо иммунного ответа на инфекцию, пытается идентифицировать гены, которые участвуют в контроле этой инфекции, — гены хозяина. В нашем случае это мыши. Мы работаем с экспериментальным туберкулезом, не с клиническими формами. Мы ведем эти работы уже лет 30, и в ноябре 2015 года нам удалось идентифицировать ген мыши ― полиморфизм, разнообразие аллелей которого, говоря генетически, отвечает за предрасположенность и тяжесть течения туберкулезной инфекции. Конечно, таких генов не один. До нас первый ген, контролирующий туберкулез в мышах, был открыт в Соединенных Штатах моим бывшим аспирантом. Интересно, что ген, открытый им, работает на уровне врожденного иммунитета, и работает он в макрофагах, то есть в тот момент, когда микобактерия поглощается клеткой хозяина. Он включается сразу. Его дефектная форма не позволяет бороться с бактерией, а нормальная форма позволяет. Ген, идентифицированный нами, — это классический ген адаптированного иммунного ответа. Этот ген регулирует взаимодействие макрофагов, в том числе содержащих микобактерии, с иммунными Т-клетками, которые обучены эту микобактерию распознавать. Так вот, разнообразие аллелей этого гена диктует то, эффективным или неэффективным будет взаимодействие Т-клетки с макрофагом. В одном случае макрофаг будет хорошо активирован и будет убивать микобактерии эффективно. В другом случае распознавание происходит, а правильная активация макрофага не происходит. Мы пока все еще не знаем: это из-за того, что на разных вариантах продукта гена представлены разные антигены, или это дефект селекции самих T-клеток, призванных уничтожать инфекцию? Сейчас мы как раз это исследуем. Но сейчас мы точно знаем, что есть два гена, которые участвуют в борьбе с туберкулезом, что довольно большое достижение на сегодняшний день. Думаю, таких генов окажется, по моим подсчетам, от 10 до 60.