Для того чтобы понять, что там происходит, давайте представим инь и ян. Они могут быть раздельными, могут быть вместе. Когда они вместе, они комплементарны и подходят друг другу, образуя некоторое целое. Но две комплементарные вещи не должны быть вместе из общих термодинамических или энергетических соображений, потому что, когда эти две половинки находятся вместе, происходит больше беспорядка. Например, энтропия увеличивается, когда они находятся раздельно, а не вместе.
Единственная причина, почему они собираются вместе и определенным образом, увеличивая порядок, заключается в том, что они взаимодействуют друг с другом и чем лучше они взаимодействуют, тем больше молекулярных связей между ними образуется, а значит, больше и энергетический выигрыш. И этот энергетический выигрыш за счет образования новых связей компенсирует понижение порядка, которого природа не терпит. Этот принцип комплементарности взаимодополняющих взаимодействий лежит в основе нашей жизни. Макромолекулы взаимодействуют именно таким образом.
Еще один вариант, как про это можно думать, — это взаимодействие ключа и замка. У каждой биологически важной молекулы есть некоторая форма и есть другая молекула, которая может с ней взаимодействовать по принципу соответствия ключа и замка, а другие молекулы взаимодействовать правильно не будут. Причем когда такое взаимодействие вдруг происходит, то изменяется качество, молекула начинает вести себя по-другому. И это в конечном счете приводит к каким-то биологически интересным последствиям.
Само понимание того, что биологические молекулы обладают формой и именно форма исключительно важна для их функции, довольно недавнее. Оно возникло в результате развития кристаллографии, когда ученые научились видеть молекулы, смотреть на их структуры и получать их структуры в трех измерениях. Возьмем молекулу белка, обладающую одной и той же длинной последовательностью. А белок — это цепочка аминокислот. Если у вас есть цепочка, состоящая из разных звеньев, и во время ее подбрасывания она упадет на землю, то каждый раз, когда вы будете это делать, у вас будут получаться разные конфигурации. Те формы, которые эта цепочка примет, будут разные.
С биологическими молекулами это не действует. И все или почти все молекулы белка сворачиваются определенным образом. Цепочка приобретает трехмерную форму. И все эти формы очень похожи друг на друга. И то, что произойдет в конце, обладает поверхностью, которая имеет специальный контур. Белки состоят из аминокислот, которые могут иметь положительные или отрицательные заряды и с той или другой эффективностью взаимодействовать или, наоборот, не взаимодействовать с водой. Это называется гидрофильные и гидрофобные участки поверхности.
Дальше такого рода молекула оказывается в клетке. И почти всегда в клетке найдется другая молекула, которая обладает комплементарным рисунком положительных и отрицательных зарядов (или гидрофильных и гидрофобных связей). И две такие молекулы могут связаться друг с другом, как инь и ян. И чем форма сложнее, тем больше взаимодействий осуществляется на поверхности, соединяющей две молекулы, и тем более крепким будет конечный комплекс. При этом такое связывание вовсе не означает, что молекулы А и Б всегда будут вместе. Они могут находиться какое-то время раздельно, иногда они будут стукаться и находить друг друга. Очень специфичный процесс. И так думали довольно давно. Здесь есть доля правды, но это не совсем правильно.
Биологические молекулы работают не как ключи и замки, а как ключи и замки довольно удивительного свойства. Представьте себе, что вы втыкаете ключ в замочную скважину и в тот момент, когда это произошло, в обычной ситуации замок открывается, а здесь замок и ключ поменяли свою форму. Все изменилось. Факт образования комплекса изменил каждую из взаимодействующих структур, что важно. И именно на этой стадии возникает новое биологически интересное качество.
Повторимся, что сворачивание последовательности белка приводит к определенной структуре, в отличие от ситуации, когда вы просто подбрасываете цепочку. Можно задаться вопросом, насколько эта структура стабильна. Ведь если миллионы или миллиарды молекул идентичного белка в моем теле сворачиваются почти всегда единым образом, можно себе представить, что такая свернутая структура очень стабильна, энергетически выгодна, именно поэтому все молекулы белка находятся в этом состоянии, что, скорее всего, правильно.
Но вопрос в том, насколько белок стабилен и что нужно для того, чтобы белок из этого состояния перевести в другое. И оказывается, что нужно очень немного. Все биологически важные молекулы, в данном случае белки, метастабильны — в том смысле, что они собраны, имеют некую форму, но можно чуть-чуть дунуть на них и эта форма изменится. То же самое происходит, когда у нас повышается температура. Множество наших белков изменяют свою трехмерную форму. Именно поэтому у нас возникает масса различных проблем. Они просто чуть-чуть портятся, потому что температура поднялась на 3 градуса, — казалось бы, совершенная ерунда.
Но это происходит потому, что свернутая молекула белка поддерживает определенную структуру тоже за счет уже внутримолекулярных взаимодействий, все тех же положительных и отрицательных зарядов, которые притягиваются. Структура находится на грани перехода в другое состояние. И если вдруг подходит другая молекула, которая имеет правильную форму и может провзаимодействовать с этой, то в результате такого взаимодействия обе структуры изменяются. Они становятся немного другими. Открываются другие участки на молекуле белка, которых раньше не было. И это позволяет организовать новую, а затем еще более новую серию взаимодействий. Это приводит к тому, что таким образом можно организовывать биологические каскады.
В биологии сигналы передаются каскадами, когда самое маленькое исходное взаимодействие приведет в дальнейшем к большому изменению, которое мы можем наблюдать или в микроскоп, или даже невооруженным взглядом.
На этом же принципе или на осознании важности макромолекулярных взаимодействий основаны некоторые современные подходы к разработке лекарств, которые могут быть в той или иной степени успешны, а некоторые случаи успеха уже есть. И это результат. Когда вы получаете некоторую биологически важную молекулу, вы понимаете, что у нее есть определенная форма и поверхность. Вы можете ее представить на экране компьютера. А дальше вы просто заняты подбиранием лиганда или небольших молекул, которые будут взаимодействовать с этой формой. Речь идет уже не о биологии. Похоже на лекало. Вы хотите найти такую химическую молекулу, форма которой соответствовала бы всем выпуклостям и вогнутостям на той молекуле, которую вы изучаете. Пусть это будет белок, вызывающий рак. И чем лучше будет это взаимодействие, тем прочнее будет конечный комплекс. И если вам повезет, то такое взаимодействие может изменить функцию. Например, вредный белок, который вызывает болезнь, будет внезапно выключен. Таким образом вы создадите молекулу-ингибитор.
Итак, один из способов найти молекулу, взаимодействующую с другой, — это просто придумать на компьютере такую форму, которая бы подходила как ключ к замку. Это общая задача, но в своих узких вариантах она может приводить к разработке специальных ингибиторов или молекул, которые могут стать лекарственными препаратами. Это попытка интеллектуального, рационального подхода.
Другой подход более эффективен и связан с анализом химических библиотек. На свете есть огромное количество различных химических веществ, которые Господь Бог или природа создали для самых разных целей. Но мы можем использовать именно это химическое разнообразие. Каждую из таких молекул можно рассматривать как некую форму. Если вы играете в лего, то можете рассмотреть с точки зрения детали конструктора. Есть источники, есть специальные базы, в которых находятся сотни тысяч различных химических веществ.
А дальше начинается самое интересное. Если вы одно такое вещество нашли из четырехсот тысяч, которые были в вашей химической библиотеке, то потом встанет задача его идентифицировать среди всего этого огромного зоопарка молекул. А это уже совсем другая история.
