Rating@Mail.ru

Математическое моделирование живых систем

Математическое моделирование живых систем

Леонид Эйлер (1707-1783) — швейцарский, немецкий, российский ученый. Автор более чем 850 работ по математике, механике, геометрии, оптике, кораблестроению и многим другим областям. Также изучал биологию, ботанику, теорию музыки и иностранные языки.

Леонид Эйлер (1707-1783) — швейцарский, немецкий, российский ученый. Автор более чем 850 работ по математике, механике, геометрии, оптике, кораблестроению и многим другим областям. Также изучал биологию, ботанику, теорию музыки и иностранные языки.

Многие современные исследования развиваются на стыке разных областей науки. Это относится и к моделированию в биологии и медицине: математика пришла в биологию, физиологию, биохимию, чтобы помочь решить те задачи, с которыми не получалось справиться без нее. Идея математического описания процессов в организме зародилась очень давно. Многие выдающиеся математики и физики хотели внести свой вклад в моделирование в медицине, биологии. Например, Леонард Эйлер пытался создать математическую модель циркуляции крови. Проблемы математического описания движения крови интересовали Германа Гельмгольца, который по своей первой специальности был врачом. Но уровень развития науки, в частности физиологии, в XIX веке был такой, что даже людям масштаба Эйлера и Гельмгольца просто не хватало экспериментальных знаний, не хватало измерений для знания параметров моделей. Физиологи тогда еще не умели количественно измерять необходимые величины, данные еще не могли быть представлены в численном виде. 

Математические модели стали приходить в науки о живом тогда, когда появились измерения, способные представить эту информацию в виде чисел. Сначала математика коснулась популяционной биологии: численность популяций различных видов — белок, рысей — измерить достаточно легко, для этого не нужно ни специальной техники, ни каких-то особых условий, так как в основном данные дают полевые наблюдения.

История исследований

Первые серьезные математические модели отдельных систем организма стали появляться в середине XX века, когда нейрофизиологи научились измерять потенциалы участков нервного волокна и ионные токи через мембраны. Этим исследованием на гигантском аксоне кальмара занимались англичане Алан Ходжкин и Эндрю Хаксли, за что они получили Нобелевскую премию. Они создали первую математическую модель в электрофизиологии — систему уравнений Ходжкина — Хаксли. Вначале электрофизиологические модели опирались лишь на некое приближение экспериментальных зависимостей. Позднее, по мере увеличения количества экспериментов, новые модели становились все более точными: за шестьдесят лет техника для измерений стала гораздо лучше, измерительные приборы того времени не идут ни в какое сравнение с современными. 

image
Алан Ходжкин, Джон Экклс и Эндрю Хаксли, лауреаты Нобелевской премии по медицине или физиологии 1963 г. // wikipedia.org

По мере совершенствования техники и появления новых экспериментальных установок и методов математическое моделирование стало проникать все шире. Во времена Эйлера было невозможно определить, например, характерные размеры сосудов, не разрезая биологический объект, не говоря уже о скорости кровотока. А теперь существует специальное измерение кровотока в сосудах с помощью эффекта Доплера, неинвазивное, и все данные можно представить в числовом виде. 

Клеточный автомат Винера — Розенблюта

В 1940-е годы американец Норберт Винер и мексиканец Артуро Розенблют разработали клеточно-автоматную модель возбудимой среды, чтобы с ее помощью математически описать распространение импульсов в сердечных нервных узлах

Математическое моделирование и физиология

Математическое моделирование развивалось параллельно с появлением экспериментальных работ и измерений в физиологии. Среди основоположников современной математической биологии можно выделить двух ученых, которые также заложили основы кибернетики и теоретической информатики. Во-первых, это Норберт Винер. Он сотрудничал с физиологом Артуром Розенблютом. Их именами назван клеточный автомат Винера — Розенблюта. Этот автомат описывает распространение возбуждения по коре головного мозга. Это была довольно грубая модель, но она оказалась одним из первых серьезных построений в электрофизиологии.

Во-вторых, это Алан Тьюринг. Он заложил многие теоретические основы информатики, но его самая цитируемая в середине прошлого века работа посвящена химическим основам морфогенеза. Она также стала результатом его сотрудничества с биологами. Позднее идеи, сформулированные Тьюрингом, развил Илья Романович Пригожин. За эти работы Пригожин получил Нобелевскую премию по химии. Не исключено, что на нее мог бы претендовать и Тьюринг, если бы был жив к тому моменту: Нобелевская премия дается только при жизни. 

После этих двух моделей, достаточно простых, количество описаний живых систем стало расти в геометрической прогрессии. По мере совершенствования экспериментальной техники и накопления данных и самих моделей становилось все больше и больше, и модели усложнялись. Интерес к ним появился у исследователей в самых разных областях: в конце концов, исследователи и сами живые организмы, и им интересно, как они устроены, как функционируют, как можно смоделировать их внутренние процессы. Это вещи, которые касаются любого человека. В последнее время математические модели были доведены до такой степени совершенства, что стали иметь предсказательную силу, и с их помощью, например, можно проектировать лекарства с новыми свойствами. Вообще говоря, с появлением соответствующих математических методов процесс разработки лекарств существенно ускорился по сравнению с тем, что было в 40–50-е годы XX века. Поэтому у этой области очень большая практическая значимость.

Данные для математического моделирования

Разнообразие живых организмов очень велико: простые и сложные, теплокровные и хладнокровные, рептилии и млекопитающие, растения и люди и так далее. Ученые занимаются моделированием процессов в самых разных организмах. 

Большинство данных для моделирования сейчас берется не из клинических анализов, а из лабораторных экспериментов. Например, система свертывания крови включает в себя много констант химических реакций, которые не измеряются в обычных анализах. При любом лабораторном заборе крови измеряют время АЧТВ, но другие сложные вещи остаются за пределами внимания врачей, тогда как для создания адекватной модели они совершенно необходимы. Есть специальные научные коллективы, которые занимаются соответствующими экспериментами и измеряют, например, время активации тромбоцитов во время свертывания крови, скорости различных реакций и прочие параметры. Такая информация служит входными данными для разрабатываемых нами математических моделей.

image
Одна из простейших моделей электрофизиологии — модель ФитцХью — Нагумо. // (Е. А. Погорелова)

С другой стороны, уже есть системы моделирования, которые как раз применяются в клинике. Например, когда в режиме реального времени при пересадке донорского органа просчитывают разные варианты, как сшивать сосуды, чтобы кровоснабжение пересаживаемого органа было в норме. В таких ситуациях нужны реальные данные конкретного донорского органа и геометрические характеристики сосудов пациента. Хирург получает эту информацию прямо во время операции. И здесь данные, ориентированные на конкретного пациента, появляются непосредственно из клинической практики.

Методы и подходы

В математическом моделировании биологических процессов применяется весь арсенал, который накоплен в физике, математике и других точных науках. Их использование зависит от того, что мы хотим описать. Например, методы описания сплошных сред применяются, когда мы моделируем циркуляцию воздуха в легких, то есть распространение газа в такой хитрой фрактальной системе, какую представляет собой наш дыхательный аппарат. Сюда же можно отнести моделирование кровообращения в организме. В таких случаях кровь или воздух представляются как сплошная среда: воздух — газ, кровь — жидкость. Кровь — это жидкость с очень интересными свойствами, по реологии она сильно отличается, например, от спирта или воды. Это связано с тем, что и основа крови, плазма, — это по сути раствор большого количества белковых молекул, ионов. Кроме того, в ней присутствуют форменные элементы, различные клетки: эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и масса других объектов. В частности, есть клетки, отвечающие за иммунитет, хотя их немного и на механические свойства они не влияют, но их важно учитывать при создании моделей заболеваний и воспалительных процессов.

При исследовании биохимических процессов в организме используются нелинейные обыкновенные дифференциальные уравнения, качественная теория дифференциальных уравнений, численные методы.

image
Красные кровяные тельца цыпленка, увеличенные в 1000 раз // wikipedia.org

В последнее время широкое распространение получило так называемое многомасштабное математическое моделирование. Допустим, нам нужно описать комплексную проблему, вроде кровоснабжения печени или фильтрацию продуктов жизнедеятельности через почки. Механическая модель, которую мы формулируем, воспроизводит течения в крупных проводящих сосудах. То есть это такая трубка с упругими стенками, и в ней какая-то движущаяся среда. Кроме того, у нас есть большое количество мелких сосудов, в которых происходит фильтрация, и для них нужны уже другие модели, другие уравнения. Размер капилляра часто меньше, чем размер эритроцита. При входе в капилляр эритроцит деформируется, чтобы пролезть в него и пронести кислород к ткани. Это касается снабжения кислородом любого органа нашего организма. В таких моделях исследуют уже не сплошную среду, а отдельные эритроциты, другие форменные элементы тоже рассматриваются как отдельные частицы.

В математических моделях они приближаются некими упругими телами, а их мембрана покрывается расчетной сеткой. Чтобы пролезть в капилляр, мембрана клетки должна деформироваться. И для нее — точнее, для приближающей мембрану сетки — опять же получаются уже совсем другие уравнения. Полная модель получается содержащей большое количество уравнений, совершенно разных для разных масштабов явления — от целого органа до отдельных клеток. Конечно, для решения таких огромных систем нужны большие вычислительные мощности.

Сложно представить какие-то уравнения, возникшие в физике, которые не использовались бы в описании живого. Употребляется весь опыт, накопленный математикой: и стохастические дифференциальные уравнения, и переборные алгоритмы, и дифференциальные уравнения в частных производных, и многое другое. Вычислительная геометрия используется, например, для учета индивидуальных особенностей сосудистого дерева пациента. Принципиально мы все вроде бы устроены одинаково, но в том же сосудистом дереве у каждого из нас есть индивидуальные особенности. У разных людей каждый сосуд изогнут чуть-чуть иначе. Отсюда возникают очень сложные геометрические задачи. Поэтому практически все области математики используются при моделировании живых объектов

Применение математических моделей

Конечная цель применения математических методов в биологии и медицине — моделирование процессов в человеческом организме. Но прежде чем моделировать патологические ситуации (попадание вируса, холестериновую бляшку на сосуде, аневризму), а затем какое-то воздействие, сначала нужно создать модель физиологической нормы, отладить ее и протестировать. Опираясь на математическую модель нормы, можно развивать эту тему дальше. Все мы заинтересованы в том, чтобы наш организм функционировал нормально, без каких-либо патологий. Поэтому даже воспроизвести при моделировании физиологическую норму — это уже очень достойная задача. 

image
Фибриновый сгусток, полученный путем добавления тромбина в цельную кровь // wikipedia.org

Для процесса свертывания крови норма понятна. Многие наверняка резали палец при неосторожном обращении с ножом. И если бы системы свертывания крови в организме не было, то через один порез могла вытечь вся кровь. Но на деле приблизительно через десять минут кровотечение обычно прекращается. Это происходит потому, что место повреждения сосуда зарастает полимерной сетью, в которую вмонтированы тромбоциты. Какие белки и клетки участвуют в этом процессе, известно довольно давно. Тем не менее начальные концентрации этих веществ в крови в пределах нормы могут достаточно широко варьироваться и отличаться в десятки раз, но это все равно будет считаться физиологической нормой. В рамках физиологической нормы и нужно разобраться, какой белок за что отвечает, от чего зависит быстрый или медленный старт процесса формирования сгустка, от чего происходят нарушения. Вещества, участвующие в процессе свертывания, называют факторами свертывания, по традиции они нумеруются римскими цифрами. Известно, например, что нехватка фактора VIII приводит к гемофилии. Но есть еще, например, факторы V и VII, и их роль в процессе нормального, непатологического тромбообразования пока до конца не выяснена. Поэтому исследование математической модели свертывания крови в норме, попытка детального выяснения роли каждого фактора — интересная научная задача.

Кроме того, интересным представляется изучить разного рода воздействия: например, мы можем добавить в систему уравнений (она моделирует организм) какие-то факторы или, наоборот, убрать их за счет добавления известных или специально созданных веществ. Дальше встает вопрос: а можем ли мы придумать другие молекулы с нужными свойствами, которые будут двигать процесс свертывания в нужном направлении? Если начинается какой-то патологический процесс, как нам направить его в сторону нормы? То есть результаты могут использоваться в проектировании новых лекарств.

Моделирование каких-то технических устройств, которые применяются в медицинской практике, — отдельная область деятельности, очень благодатная и интересная часть математического моделирования. 

Моделирование процессов в организме человека

Так как организм человека очень сложен по своему устройству, далеко не все идущие в нем процессы получается успешно моделировать. Первые более-менее реальные модели, имеющие какую-то предсказательную силу, начались с электрофизиологии. Когда люди научились измерять трансмембранные токи и потенциалы и поняли, что для измерения электрических потенциалов сердца совершенно необязательно вскрывать пациента и подключать к сердцу электроды, а можно сделать электрокардиограмму, — с этого момента электрофизиология начала развиваться очень бурно. Сегодня специалисты уже много знают об электрической активности сердца и умеют ее моделировать. А вот с электрической активностью мозга дела обстоят гораздо хуже. В отношении электрической активности мозг устроен гораздо сложнее, чем сердце, и даже физиологических данных, необходимых для моделирования, о сердце у нас гораздо больше, чем о мозге.

image
Строение сердца человека // wikipedia.org

Успешно получается моделировать вещи, для которых нужно использовать более-менее стандартные подходы механик сплошных сред: большой и малый круги кровообращения, связь кровеносной и дыхательной систем. В последнем случае речь идет о моделировании перехода кислорода из легких в кровоток и снабжения им остальных органов. Такие математические модели развиваются в последние годы, и описывать процессы дыхания и кровообращения получается достаточно хорошо.

Очень тяжело моделировать сопряжения различных процессов. Например, как уже говорилось выше, нам много известно об электрической активности сердца, нашего мотора, который заставляет кровь циркулировать и снабжать всем необходимым наши органы. Но, кроме электрической, у сердца есть и другая активность, связанная с ней, — механическая. И для разработки более-менее полной математической модели, необходимой для создания искусственного сердца, для применения в регенеративной медицине вообще (то есть создания каких-то «заплаток» на сердечной мышце) нужно изучить и упругие свойства мышечных стенок сердца, ту сплошную среду, которую сердце перекачивает, то есть кровь, и связать с ними модели электрической активности. Такие сложные математические модели, требующие сопряжения различных процессов, очень трудоемкие и тяжелые, в последние годы они начали появляться. Первые успехи в этом направлении в мире уже есть.

Современное состояние и проблемы

Если говорить о математических моделях отдельных органов, то для почек, например, получается строить замечательные модели на уровне отдельных нефронов. Но когда нам нужно смоделировать большие ансамбли клеток, порядка десятков тысяч, то сделать это уже очень тяжело. Поэтому и работу целого органа смоделировать тоже тяжело: сначала надо построить модель работы отдельных клеток, потом их ансамблей, сотен тысяч клеток, и только затем всего органа. Вообще, сложно моделировать процессы, в которые существенно необходимо учитывать биохимию: в них еще много неизвестного. Например, есть очень много видов белков с самыми разнообразными функциями. В модель взаимодействия всех этих белков включить невозможно, надо выделить только самые существенные. Беда в том, что никто пока не знает, какие именно реакции являются «самыми существенными». Есть проблемы с совместным моделированием разнородных явлений, где нужно состыковать несколько разных механизмов, например: изменение жесткости сосудистой стенки, свойства текущей жидкости, мышечные сокращения (механические) и электрическую активность.

Святослав Федоров (1927–2000)

советский и российский офтальмолог, специалист по микрохирургии глаза. В 1937 году первым в мире провел операцию по лечению глаукомы на ранних стадиях.

По инициативе Святослава Николаевича Федорова началось математическое моделирование микрохирургических операций на глазах. По-видимому, в СССР это было самое первое практическое применение математического моделирования живых систем. Тогда еще моделировались механические воздействия при проведении операций. Затем математики занялись моделированием широко распространенных сегодня лазерных операций на глазах. Задачи оптимизации лазерного воздействия рассматриваются достаточно давно, и сейчас решать их получается очень хорошо.

Конечно, в идеале медики бы хотели получить модель «виртуального пациента», которая учитывала бы все особенности конкретного человека и помогала понять, как именно его нужно лечить. Но мы от этого еще очень далеки. 

Есть много коллективов, которые занимаются отдельными задачами в этой области: сердечно-сосудистой системой, лимфатической системой и так далее. По математическому моделированию в науках о жизни собираются большие конференции, например BioMAT. Каждый год появляются интересные работы и делаются отдельные успехи. Но это очень сложная область, потому что требует совместной работы представителей разных специальностей: математику трудно одному разобраться в биологических процессах, и наоборот. Поэтому нужны напарники или соисполнители. Найти специалиста-врача, например, который готов заниматься выводом определяющих уравнений и дискутировать с математиками, не так уж и просто. Святослав Николаевич Федоров в свое время сам проявил инициативу, предложил математикам написать уравнения для описания воздействия на глаза. Но таких врачей единицы. С биологами и физиологами немного легче. Но все же, хоть они и умеют проводить эксперименты и измерения, с математической частью у них обычно хуже, и поэтому с ними трудно найти общий язык. Чтобы научиться понимать друг друга, нужно какое-то время.

Актуальные исследования

Из впечатляющих результатов последнего времени можно отметить работу, автору которой удалось впервые как-то соединить модель сократительной активности средства с электрической активностью. Очень интересные сейчас появляются работы по моделированию электрической активности мозга при эпилепсии.

Мои текущие исследования связаны с системой свертывания крови. Известно, что есть два вида свертывания крови — тромбоцитарный и плазменный. Сначала, в течение примерно минуты, активируется тромбоцитарный, а через несколько минут запускается и плазменный. Ученые, изучавшие эти процессы, создали схему процессов, химических реакций, описывающую, что и где в системе реагирует. И в самом конце этой схемы обычно рисовали маленькую стрелочку, означающую процесс полимеризации. То есть с одной стороны стрелочки — фибрин, возникающий после активизации фибриногена, а с другой стороны — уже фибрин-полимер. В последнее время именно с этой стрелочкой я и пытаюсь разобраться, потому что за ней спрятано примерно полтора десятка веществ и сотни химических реакций.

Алексей Лобанов
Алексей Лобанов
доктор физико-математических наук, профессор кафедры информатики и вычислительной математики МФТИ