Циркадианный ритм нужен, чтобы точно подстраивать все аспекты физиологии и поведения к требованиям 24-часового мира. Он предвосхищает ежедневные изменения в продолжительности светового дня, в температуре, доступности пищи и даже в поведении хищников и заранее готовит организм к изменениям в окружающей среде, чтобы он был полностью адаптирован.
Часовые клетки
Суточные ритмы свойственны почти всем формам жизни, включая одноклеточную жизнь и бактерии. В организме на молекулярном уровне работают циркадианные часы, которые управляют внутренним колебанием, период которого составляет около 24 часов. Это колебание подстраивает внутренний физиологический ритм под внешний 24-часовой цикл. Мы знаем, что заставляет работать внутренние часы: существует несколько важных часовых генов, вырабатывающих часовые белки. Они взаимодействуют между собой, образуя молекулярную петлю обратной связи, которая генерирует в часовых белках колебания с периодом, близким к 24 часам; затем белки сообщают клетке, когда что делать и какое сейчас время дня. Изначально мы думали, что циркадианные ритмы возникают при совместной работе множества разных клеток, образующих единую сеть, но сейчас считается, что это — свойство отдельных клеток.
Чтобы работа циркадианных часов приносила пользу организму, они должны быть подстроены под внешний мир. Самый очевидный пример несоответствия между внутренними часами и внешним миром — джетлаг: когда мы совершаем перелет через несколько часовых поясов, нам нужно подстроить наши внутренние часы под местное время, которое определяется по циклу восхода и заката солнца. Фоторецепторы регистрируют продолжительность фаз света и темноты в цикле и посылают сигналы молекулярному часовому механизму, чтобы подстроить внутренние часы под внешний мир. Люди наиболее чувствительны к суточным изменениям в количестве света и темноты, но некоторые животные, например рептилии, также ориентируются на ежедневные изменения температуры для установления своего биологического ритма. Подстройка под внешний мир, как бы она ни происходила, гарантирует, что в любой час все клетки тела будут совершать нужные процессы в нужное время суток.
В сложных многоклеточных формах жизни часто есть центральные, или «руководящие», часы, которые координируют все остальные. У млекопитающих контрольные часы находятся внутри мозга и называются супрахиазматическое ядро. Оно получает от глаз информацию об уровне света и в соответствии с ней подстраивает работу своих 50 000 нейронов, которые затем посылают множество сигналов, координируя работу остального организма. Чтобы генерировать циркадианный ритм, часовые клетки супрахиазматического ядра используют более 14 различных генов и их белковые продукты.
Основные свойства циркадианных ритмов
Циркадианный ритм — особый тип биологического ритма. Биологический ритм ― это общий термин, описывающий любой ритмический процесс. Некоторые ритмы генерируются внутренними часами, в то время как другие зависят от окружающей среды. Биологический ритм, генерируемый часами, будет оставаться постоянным при постоянном уровне света и температуры. Кроме 24-часовых циркадианных ритмов есть часы, которые идут с периодом в год или 360 дней и называются цирканнуальными ритмами, или «приливные часы», которые были обнаружены у организмов, живущих на берегу моря, ― их биологические часы обладают периодом около 12,8 часов.
Мы знаем о 24-часовых ритмах уже очень давно: еще древние греки говорили о ежедневных изменениях в организме, но они думали, что они обусловлены только изменениями в количестве света и температуре во внешнем мире. Первый научный эксперимент по выявлению циркадианных ритмов был проведен в 1729 году французским ученым и астрономом Жан-Жаком Дорту де Мераном: когда он поставил растение в темное место, он заметил, что в постоянной темноте листья открываются и закрываются с ритмичностью, близкой к 24 часам. Это наблюдение было первым фиксированным указанием на то, что биологические ритмы могут быть заданы изнутри. После этого экспериментов было очень мало, и так продолжалось вплоть до 1950–1960-х годов, когда были открыты реальные свойства циркадианных ритмов.
Первое свойство циркадианного ритма заключается в том, что при постоянных условиях освещенности он остается неизменным. У разных видов период ритма может быть немного длиннее или короче 24 часов: у человека часы немного длиннее, тогда как у мышей немного короче.
Второе ключевое свойство состоит в том, что у этих ритмов есть температурная компенсация. Это означает, что, даже если внешняя температура радикально меняется, 24-часовой ритм не очень сильно ускоряется или замедляется. Это крайне важно, ведь если бы температурной компенсации не было, то циркадианные часы не могли бы точно указывать время.
Третья ключевая особенность — циркадианные ритмы замкнуты на внешний 24-часовой день. Основным сигналом для подстройки ритма является свет, хотя есть и другие сигналы, например температура.
Некоторые организмы могут настраивать свои часы, опираясь на циркадианное поведение других животных. Например, детеныши мыши устанавливают свои циркадианные ритмы до и после рождения на основании гормональных сигналов своей матери: в матке сигналы поступают в кровь через плаценту, а после рождения — с молоком. Позже, когда аксоны между глазами и супрахиазматическим ядром уже сформированы, мышата могут опираться на уровень света. Происходит ли это у людей так же или нет — мы точно не знаем. Другой пример: малярийные паразиты могут определить время суток по сигналам в крови, и это побуждает их ночью передвигаться к очень близким к коже кровеносным сосудам, где комары подбирают их вместе с кровью. Затем комар кусает другого человека и заражает другую жертву.
Важность рутины
Главный плюс наличия часов состоит в том, что они позволяют организму предвидеть предсказуемые изменения в окружающей среде и заранее подстраивать физиологию и поведение под изменяющиеся условия. Например, если вы знаете, что рассвет будет через три часа, вы можете начать увеличивать уровень метаболизма, температуру тела, мышечную силу и ток крови и в целом настраиваться на активность. Все это готовит вас к тому, чтобы, когда наступит утро, вы были активны и могли полностью использовать новую среду. Если бы для этого мы просто ждали утра, мы бы потратили много времени, приспосабливаясь к новой среде, и в течение этого времени не были бы в состоянии полностью использовать «новые» условия.
Таким же образом в конце дня, когда мы начинаем засыпать, физиология тела начинает снижаться и выключаться, готовя мозг и остальную часть тела ко сну. Во время сна мозг очень занят: создает воспоминания, обрабатывает информацию, чтобы найти новые решения сложных проблем, поручает остальной части тела восстанавливать поврежденные ткани, восстанавливать метаболические пути и организовывать запасы энергии. Некоторые части мозга более активны во время сна, чем во время бодрствования, так что, хотя мы и не двигаемся, мозг невероятно активен, выполняя крайне важные действия, необходимые для следующего дня. Способность предсказывать и предвидеть, а не просто реагировать дает организму огромное селективное преимущество в борьбе за существование.
Некоторые животные и растения также используют циркадианные часы для определения сезона: если организм измеряет ежедневные изменения в количестве темноты и света и если продолжительность темноты увеличивается или уменьшается, то он может очень точно определить время года. В Северном полушарии некоторые млекопитающие используют осеннее увеличение длины ночи как сигнал, что нужно готовиться к зимней спячке, а у других животных, таких как олени и овцы, это может побудить к спариванию: осеннее спаривание означает, что детеныш разовьется в течение зимы и родится весной, когда погода обычно хорошая и есть много новых растений в пищу. Есть млекопитающие, которые изменяют толщину и цвет своего меха, чтобы подготовиться к зиме: например, арктические песцы отращивают к зиме более густой и белый мех, который помогает им камуфлироваться и выживать.
У людей тоже есть сезонная биология. У большинства из нас она не очень заметна, но в целом люди в зимние месяцы часто сообщают о переменах в аппетите и об увеличении веса, а некоторые люди в это время становятся более депрессивными. Каким образом эти изменения возникают, пока еще неясно. Вполне вероятно, что в прошлом мы больше зависели от сезонов, чем сейчас. Отчасти это может быть связано с тем, что теперь мы живем в домах и таким образом защищены от внешнего мира и что сезонные ритмы Земли уже не так резко определены.
Как настроить часы
Большой вопрос: как глаз обнаруживает свет, с помощью которого корректирует циркадианные ритмы? Наша команда недавно открыла тот факт, что глаз содержит специальный набор чувствительных к свету клеток, называемых «фоточувствительные ганглионарные клетки сетчатки» (pRGC). Эти клетки сильно отличаются от колбочек и палочек, которые обнаруживают свет и создают изображение. Они формируются из ганглионарных клеток, аксоны которых выходят из глаза, собираются в зрительный нерв и направляются в мозг. Около 1–2% этих клеток обладают светочувствительным фотопигментом синего цвета, называемым OPN4. Фоточувствительные ганглионарные клетки регистрируют рассвет и закат, а затем устанавливают молекулярные часы на правильное время суток.
Еще одним ключевым открытием стало то, что у незрячих людей, а также у тех, у кого из-за генетических заболеваний колбочки и палочки повреждены, могут быть совершенно нормальные и функциональные фоточувствительные ганглионарные клетки. Таким образом, эти люди слепы, но с точки зрения часового механизма они видят. Это имеет важные последствия для врачебной практики, и офтальмологи должны рекомендовать незрячим пациентам с неповрежденными фоточувствительными клетками получать достаточно света, чтобы правильно настраивать циркадианные ритмы. Офтальмологи теперь понимают, что глаз ― это орган, который дает нам и ощущение пространства (зрение), и ощущение времени (суточная регуляция). Это понимание изменило наше определение слепоты и методы лечения глазных заболеваний.
Важно подчеркнуть, что если у вас вообще нет глаз, то вся подстройка с опорой на свет теряется. Раньше некоторые люди утверждали, что у нас есть фоторецепторы в мозге и даже за коленом, но такие утверждения так и не были подтверждены научными исследованиями. Без глаз большинство из нас будут ложиться спать каждый день примерно на 30 минут позже, чем в предыдущий, так как наш внутренний ритм составляет примерно 24 с половиной, а не ровно 24 часа. Бывают трагические ситуации, когда люди рождаются без глаз или теряют их в результате несчастного случая, и в настоящее время ведутся работы по обеспечению «фармакологической замены» света ― это таблетки, которые обманывают молекулярный механизм, заставляя его думать, что он видит свет, и в результате часы подстраиваются на нужное время.
Также есть еще одна проблема, связанная со светом: мы не получаем его в достаточном количестве в нужное время. Большую часть времени мы проводим в помещении, где свет недостаточно ярок, чтобы мы могли по нему подстроить часы. Для пожилых людей это особенно серьезная проблема, независимо от того, где они живут ― в своем доме или в доме престарелых. Однако когда количество получаемого света увеличивается, можно восстановить внутренние циркадианные ритмы и модель «сон ― бодрствование», в результате чего улучшается функционирование мозга. Также было доказано, что приемы пищи в одно и то же время и даже утренняя зарядка помогают людям поддерживать хороший режим сна.
Циркадианные ритмы и сон
В развитых и все в большей степени в развивающихся странах, где общество живет 24/7, нам остро нужно восстановить правильные модели сна. Наш 24-часовой ритм сна — это наиболее очевидный суточный ритм, который наблюдается у людей и многих животных, но сон — это нечто большее, чем просто часть циркадианной системы. Сон — это очень сложное состояние, созданное несколькими областями мозга, нейромедиаторными системами и модуляторами. Из-за этой сложности сон очень уязвим по отношению к расстройствам. Недавняя работа показала, что нарушения сна и циркадианного ритма (SCRD) являются общими для разных нейродегенеративных и нейропсихиатрических заболеваний, при которых нарушены пути нейромедиаторов. Например, SCRD наблюдается более чем у 80% пациентов с депрессией или шизофренией. Чувствовать сонливость в неподходящее время, конечно, неудобно, но это лишь верхушка айсберга. SCRD также ассоциируется с широким спектром взаимосвязанных патологий, таких как плохое внимание и память, снижение скорости умственных и физических реакций, снижение мотивации, депрессия, бессонница, нарушение обмена веществ, ожирение, иммунные нарушения и даже повышенный риск развития рака. Все они часто наблюдаются как при психических, так и при нейродегенеративных заболеваниях.
Мы сильно продвинулись в понимании механизмов, которые генерируют и регулируют циркадианные ритмы и сон, а также в понимании широких проблем со здоровьем, связанных с SCRD. Все это предоставляет нам поистине замечательную возможность работать над тем, чтобы общество понимало все значение сна для здоровья человека. Сон поистине наше лучшее лекарство, а работа в неподходящее время может быть катастрофической — в буквальном смысле. Наш уровень внимания достигает своей низшей точки ранним утром: не случайно такие катастрофы, как Чернобыль и авария танкера «Эксон Вальдез», произошли в ночную смену. Даже с учетом усталости и интенсивности движения в 4 часа утра наблюдается непропорционально много аварий — больше, чем в другое время суток.
Даже если мы не сможем помочь всем людям осознать, что нужно со вниманием относиться ко сну и расставлять приоритеты с учетом всей его важности, то понимание механизмов и путей, которые генерируют и регулируют сон, позволит нам разрабатывать новые методы лечения и лекарства, которые были бы основаны на фактических данных и могли бы улучшить здоровье и качество жизни многих людей с разными болезнями во всем обществе. Потенциальный эффект от того, что мы поможем людям решить их проблемы со сном, огромен, и мы можем это сделать. И очень важно изменить то, что на данный момент в большинстве пятилетних программ обучения в области медицины сон и циркадианные ритмы рассматриваются только в одной-двух лекциях.
Это перевод статьи нашего англоязычного издания Serious Science. Прочитать оригинальную версию текста можно по ссылке.
