FAQ: Молекулярное моделирование

Молекулярное моделирование — это способ моделировать на компьютере структуру и функции молекул. В первую очередь меня интересуют биологические молекулы.

1

Для изучения природы биологам очень важен эксперимент, поскольку он позволяет непосредственно изучить законы природы. Физики изучают физические законы, а биологи закономерности, которые есть в жизни. Зоологов интересует, как устроены животные, ботаников — растения, экологов — популяции животных и растений на Земле. Молекулярные биологи изучают, как между собой взаимодействуют молекулы и что в результате получается внутри живой клетки. Здесь бывают разные подходы. Биохимия интересуется химическими реакциями, превращениями одних молекул в другие, каким образом работает метаболизм, ферменты, как из ДНК получаются белки и так далее. (Под биохимией я понимаю широкий спектр биохимических наук: это и молекулярная биология, и вирусология, и так далее.) А биофизике интересны физические законы: как могут провзаимодействовать между собой две молекулы, по каким законам это происходит? И можем ли мы эти законы вывести для себя и использовать их для теоретического моделирования?

2

Как измерить взаимодействие двух молекул между собой? Для этого нужно специальное оборудование. В биохимии это может быть регистрация флюоресценции, которая нам позволяет судить о взаимодействии двух молекул, или радиоактивного сигнала, по которому можно определить, что одна молекула «села» на другую. Но когда мы знаем законы взаимодействия молекул, мы можем перейти к тому, чтобы моделировать этот процесс и проводить эксперимент фактически на компьютере. Это особая парадигма проведения эксперимента, обозначаемая латинским термином in silico. Он является продолжением других классических латинизмов, используемых в экспериментальной науке. Это in vivo то есть, в живой системе, и in vitro, то есть «в стекле» (или в лаборатории). In silico еще больше раздвигает изучаемое явление в сторону теоретического описания процесса. Буквально это означает «в кремнии», то есть на компьютерном чипе, в памяти компьютера.

Полянский Антон. In vivo — in vitro — in silico

3

Еще древние греки предположили, что материя состоит из атомов. В принципе, наверное, для этого было достаточно задуматься о том, из чего все состоит. Но до XX века существование атомов и молекул было до конца не подтверждено. Это связано с работами Бора и других физиков, которые показали уже несомненно, что есть атомы, и что есть молекулы. Уже к середине XX века прогресс был огромен. Уже открыли структуру биологических молекул, структуру ДНК, структуру многих белков (гемоглобина, например). В это время уже были заложены азы молекулярного моделирования. Первыми молекулярными моделистами были химики, которые рисовали структуру молекулы на бумаге. Уже можно было рядом нарисовать и представить себе две молекулы, как электронная плотность перемещается или как электрофилы атакуют нуклеофилы.

Известный химик Лайнус Полинг в одной из видеозаписей рассказал про открытие альфа-спирали — одного из основных элементов в белковой химии. Он рассказывает, что заболел и лежал дома с ужасным насморком и читал паршивые детективы. В какой-то момент ему это надоело, он взял листок и стал рисовать химические связи. И он нарисовал какой-то полипептидный остов, то есть то, из чего белки состоят, и начал этот листок сворачивать. Сворачивал-сворачивал, и тут ему стало очевидно, что вот она — альфа-спираль — вот таким образом идущая основная цепь позволяет водородным связям замыкаться друг на друга и образовывать стабильные элементы вторичной структуры. После этого он выздоровел, сразу пошел на работу и через несколько месяцев опубликовал чуть ли не восемь статей одновременно в журнале «Доклады американской Академии Наук» или PNAS.

Чугунов Антон. На заре молекулярной графики

4

Всем нам нужно поучиться у Полинга, но, поскольку гением надо родиться, для большей плодотворности в наше время моделированием молекул занимаются на компьютере. Берут молекулярные редакторы, строят в них молекулы и запускают расчет, который позволяет нам проследить за тем, как молекула себя ведет. Допустим, мы можем смотреть молекулярную динамику, как существует белок в растворе или как две молекулы распознают друг друга. Как, допустим, маленькая молекула сначала плавает где-то в растворе, а потом взаимодействует с рецептором, и что-то происходит. Это, конечно, все очень сложно, и физика, лежащая в основе этих явлений, тоже очень сложна.

5

Самая правильная, самая подробная концепция, лежащая в основе поведения молекул, — это квантовая механика. Но уравнение Шредингера, являющееся основным уравнением квантовой механики, слишком сложно, чтобы его можно было решить для больших биологических молекул. Поэтому молекулярное моделирование, в основном, оперирует классическими законами, а именно, известным всем со школы вторым законом Ньютона. Это позволяет представить молекулу в виде набора «шариков», скрепленных «пружинками». Вот, допустим, мы берем два шарика на пружинке, растягиваем, и они сходятся обратно под действием силы упругости. Примерно то же самое происходит и с молекулами в молекулярном моделировании. Между каждыми двумя атомами в молекуле мы можем прописать явно действующую силу. И затем начать решать это самое уравнение Ньютона. Тогда мы увидим, как будет происходить движение молекулы во времени и проследить ее динамику.

6

Есть и другие области молекулярного моделирования. Такие, например, как биоинформатика, которая позволяет находить закономерности внутри генетических текстов или в аминокислотных последовательностях белков. Есть особенный подход, который позволяет предсказать структуру неизвестного белка. Допустим, если нам известно, как устроен один рецептор, мы можем построить пространственную модель другого рецептора, который, как мы предполагаем, будет устроен приблизительно так же, как и первый, но со своими особенностями. Этот метод называется «моделирование на основании гомологии». В частности, рецепторы, связанные с G-белками, можно моделировать с использованием данного подхода.

7

Молекулярное моделирование постоянно совершенствуется и, честно говоря, ему еще есть, куда расти. То его предназначение, которое я озвучил, по сути, «молекулярный микроскоп»: во всех деталях изучить подробности взаимодействия молекул между собой и сделать из этого выводы. Важно упомянуть, для чего это может быть полезным. Это может быть нужно для рационального конструирования лекарств. Если мы знаем структуру рецептора и структуру действующей на него молекулы, мы можем промоделировать взаимодействие и узнать, что произойдет дальше (например, «увидеть» активацию рецептора). Или же мы можем не знать химическую структуру действующей молекулы на этот рецептор и подобрать ее уже на компьютере. Тогда это будет как раз примером рационального конструирования лекарств. Но этот процесс довольно-таки сложный, и люди пока не научились уверенно делать этого. Поэтому одна из глобальных задач, которая стоит перед молекулярным моделированием, — это научиться решать задачу конструирования лекарств, используя структуру рецепторов и других молекулярных мишеней. Тогда существование молекулярного моделирования будет полностью оправдано, и каждому будет понятно, для чего оно есть на свете.