Тематика, которая является для меня основной, — это попытка понять молекулярные механизмы действия разнообразных психотропных средств, то есть лекарств, воздействующих на головной мозг. Наиболее важным открытием для современной психофармакологии было осознание того, что дофамин является нейротрансмиттером. Дофамин — это нейропередатчик в мозге. Если вы посмотрите на схему синтеза дофамина — из дофамина образуется хорошо известный нейропередатчик норадреналин. То есть дофамин — это предшественник норадреналина.
Так ученые считали до 1958 года, пока Арвид Карлссон, замечательный шведский ученый, не доказал, что дофамин не просто предшественник норадреналина, но у него есть своя четкая роль в головном мозге. Им, а также другим замечательным ученым Олегом Хорникевичем где-то в 1957–1958 годах было показано, что есть структура мозга, очень богатая дофамином, — так называемый стриатум, который отвечает за движения, за контроль движения. Олег Хорникевич, в частности, впервые показал, что у больных паркинсонизмом (как вы знаете, паркинсонизм — это потеря движения, потеря контроля движения) происходит опустошение дофамина в этой области, в так называемом стриатуме.
Арвид Карлссон получил Нобелевскую премию за открытие дофамина в 2000 году. К сожалению, Олег Хорникевич аналогичную не получил — он должен был получить, поскольку у него было еще второе открытие. Они с Карлссоном работали как друзья-конкуренты, работали так близко, что Арвид Карлссон обнаружил это на животных, а Олег Хорникевич обнаружил на людях — эффект леводопы. Леводопа — это предшественник дофамина. Если вы даете леводопу либо больному, либо экспериментальной животной модели, то восстанавливается движение, появляется дофамин. Это, пожалуй, наиболее яркое проявление понятного всем и эффективного воздействия на нейротрансмиттерную систему, которая лечит заболевания. С 1958 года и до сих пор леводопа остается наиболее эффективным средством для лечения паркинсонизма. С 1958 года ничего лучше так никто и не придумал. У леводопы есть свои побочные эффекты, но тем не менее это факт.
Дофаминовая система оказалась очень богатой для фармакологии. Приведу дополнительные два примера. В частности, Арвидом Карлссоном, а также другими учеными было показано, что дофаминовая система вовлечена в психоз. Если вы даете такие психостимуляторы, как амфетамин или кокаин, вы блокируете механизм обратного захвата дофамина. У каждого нейрона есть способ контролирования экстраклеточной концентрации дофамина, то есть пресинаптического дофаминового нейрона.
Если вы заблокируете этот белок, так называемый дофаминовый транспортер, который засасывает нейротрансмиттер обратно внутрь нейрона, — то есть нейротрансмиттер высвобождается, активирует рецепторы и потом быстро забирается обратно внутрь нейрона, — если вы блокируете этот механизм обратного захвата с помощью таких веществ, как кокаин, амфетамин (их можно перечислять до бесконечности: метамфетамин, экстази, огромное количество разнообразных психотропных амфетаминов), то у вас происходит синаптическое накопление в нейротрансмиттеры, идет оверактивация постсинаптических рецепторов. Такая психотическая реакция — можете называть ее эйфорией. В больших дозах очень часто возникает психотическая реакция.
Дофамин высветился здесь не только потому, что эти психостимуляторы вызывают психотическую реакцию, но еще и потому, что были найдены лекарственные средства — так называемые антипсихотики. Началось это с хлорпромазина, теперь уже их огромное количество: оланзапин, рисперидон, можно перечислять до бесконечности — большое количество психотропных средств. Но все, которые существуют сегодня в клинике, блокируют определенный подтип дофаминовых рецепторов. Так называемый D2-подтип дофаминовых рецепторов. Антипаркинсоническое средство, психостимуляторы работают через дофаминовую систему, антипсихотики работают через дофаминовую систему.
Дофаминовая система явилась рывком, по аналогии с ней были разработаны лекарственные средства по серотониновой системе.
Есть такие же блокаторы-транспортеры — в депрессии наиболее частыми лекарственными средствами являются ингибиторы обратного захвата серотонина. Также при депрессии используются ингибиторы обратного захвата норадреналина. Все эти моноаминовые нейротрансмиттеры организованы примерно так же.
Антидепрессанты в меньшей степени влияют на дофаминовую систему, в большей степени — на серотониновую и норадреналиновую системы. При таком заболевании, как биполярное расстройство, ситуация несколько сложнее. Экспериментальным путем были найдены совершенно неожиданные эффекты так называемых антиконвульсантов или стабилизаторов настроения: соли лития, вальпроат, карбамазепин.
Экспериментальным путем были нащупаны лекарственные подходы, когда надо купировать как маниакальные симптомы, так и депрессию, подравнивать, чтобы люди не вылетали в разные стороны. В последнее время мы и многие другие лаборатории пытаемся понять, в чем же механизм действия этих соединений. С моноаминовыми лекарственными средствами более-менее понятно. А с антиконвульсантами и стабилизаторами настроения (mood stabilizers) вопросов по механизмам действия много.
В частности, мы нащупали механизмы — мы предполагаем, что это не сами рецепторы, а пострецепторные внутринейрональные сигнальные механизмы, такие как Akt/GSK3, которые, похоже, вовлечены, но это очень специфичные каскады. В чем проблема с mood stabilizers, со стабилизаторами настроения? Дело в том, что они не воздействуют на моноаминовые рецепторы и не воздействуют на транспортеры — механизмы обратного захвата.
Очевидно, что эти вещества влияют на механизмы, вовлекающие моноаминовую передачу, — психоз и депрессия — это в большинстве случаев связывают с дофаминовой, серотониновой системами. Так в чем же механизм? Попытки сфокусированы именно на пострецепторных механизмах, на внутриклеточных механизмах передачи сигнала. Здесь за каждым рецептором есть определенный сигнальный путь, причем не один, а несколько. Каждый рецептор вызывает спектр сигнальных процессов. И сейчас пытаются разобраться, какой же из этих сигнальных путей отвечает именно за лекарственный эффект этих веществ.
В чем был наш подход? У нас были мыши с усиленной дофаминовой передачей, такие гипердофаминергические мыши. У этих мышей мы оценили изменения в разнообразных сигнальных путях, которые связаны с усиленной дофаминовой передачей. И нащупали один путь, так называемый Akt/GSK3, который был очень сильно изменен. До нас на это довольно мало внимания обращали. Почему мы увлеклись этим сигнальным путем? Уже было показано, что, к примеру, соли лития, используемые при биполярных расстройствах, могут влиять на этот путь. Но никто до нас не доказал, что именно этот путь связан с дофаминовыми рецепторами. И получилось так, что мы связали моноаминовую систему и эффект антиманиакальных средств. Несколько других групп также показали это и на людях, и на животных, что, похоже, в этом и заключается конвергенция этих веществ, влияние их именно на этот путь, который связан с психозом. То есть мы пытаемся нащупать сигнальный путь, который вызывает маниакальный психоз.
Похоже, что мы подбираемся к этому. Мы ушли на два уровня дальше от рецептора, а можно уйти на три, на четыре, на пять. Сигнальный путь — это каскад, он вовлекает в себя целый ряд процессов — перенос от одной сигнальной молекулы к другой, к третьей, четвертой и, в конце концов, к измененной функции. Где же мы можем там найти что-то новенькое? Проблема в том, что, если вы блокируете просто рецептор — и об этом довольно много сейчас говорят в фармакологии, — вы блокируете достаточно большой спектр сигнальных путей. И вы можете заблокировать и воздействовать на те пути, которые могут вызывать побочные эффекты. А если вы будете работать уже на пострецепторном механизме, то вы можете выбрать именно тот путь, который связан с заболеванием, но не будет приводить ни к каким побочным эффектам.
В частности, Роберт Лефковиц предложил теорию, которая называется функциональная селективность.
Она основана на том, что рецептор может вызывать спектр сигнальных процессов, и долгое время считалось, что G protein-coupled receptors опосредуют свой сигнал через G-белки. От этого и название появилось. Но последние 12 лет Боб Лефковиц довольно активно работает по G protein-independent mechanisms, то есть по механизмам, не связанным с G-белками, по так называемым аррестин-опосредованным механизмам. Это совершенно альтернативный сигналинг, не связанный с G-белками. Сейчас идет довольно серьезная попытка большим количеством лабораторий понять, в чем физиологическая и фармакологическая значимость этого аррестинового пути передачи сигнала. На основании этого разрабатывается лекарственное средство, которое влияет либо на G-белковый компонент сигналинга, либо на аррестиновый компонент. Это и называется концепция функциональной селективности, которая приобретает огромный размах в последние годы.
