Как создаются модели нарушений функций центральной нервной системы на лабораторных животных? Какие признаки можно сформировать путем искусственного отбора? Как с помощью модельных животных исследуются нейродегенеративные заболевания? Об этом рассказывает доктор биологических наук Инга Полетаева.

Генетика поведения как самостоятельное направление современной биологии, конечно, имеет свои цели — ее целью является изучение работы мозга. Но в наш практичный век не очень модно, не очень популярно говорить об общетеоретическом значении какой-то науки. Очень хочется видеть приложения, которые помогают жить, выживать человеку и, в частности, бороться с теми или иными заболеваниями. И генетика поведения в этом плане оказывается чрезвычайно перспективной областью, потому что позволяет на лабораторных животных создавать модели тех или иных нарушений функций центральной нервной системы.

Методов создания таких моделей несколько. Самый модный, последнее достижение — это создание линии животных, у которых выключена или, наоборот, усилена экспрессия того или иного гена, который экспрессируется, работает в центральной нервной системе и который, соответственно, создает отклонение в работе мозга.

Есть способ оценки того, что дают спонтанные мутации. Когда стали разводить мышей в больших количествах в специальных питомниках, то иногда, оказывается, в пометах животных — в особенности пометах, которые получены путем близкородственного скрещивания при разведении эмбриональных линий, — получаются животные с аномалиями. Умелый уход, умелое наблюдение, вытаскивание этих спонтанных мутаций позволило получить большое количество интересных и важных для медицины мутаций, которые нарушают, например, строение миелина, формирование миелина или, наоборот, дегенерацию миелиновой оболочки нервных волокон вскоре после рождения, которые имеют параллели в болезнях человека и изучение механизмов которых очень полезно.

Рекомендуем по этой теме:
9495
Селекция растений

Еще один метод, который тоже достаточно интересен и имеет очень важное значение, не только как моделирование той или иной конкретной болезни, но и как метод подхода к анализу работы мозга, — это селекционный эксперимент.

Искусственный отбор мы можем проводить, выбрав такой признак, который мы можем измерять количественно. Мы можем отбирать животных, сажать на скрещивание животных с высокими и низкими показателями этого признака и смотреть, формируются ли (и если да, то в какой степени формируются) линии, которые различаются по проявлению этого признака. В этом отношении эти селектированные линии очень часто отвечают требованиям, которые предъявляются к лабораторным моделям заболевания человека. Эти требования такие: trade validity — то есть фенотипическое сходство с проявлениями заболевания у человека. Общность механизмов развития — потому что, когда мы увидели, смоделировали какое-то отклонение, мы уже можем подходить к анализу механизмов. И мы, конечно, очень большое значение придаем тому, чтобы данные, полученные на этой модели, могли бы давать какой-то прогноз подходов к лечению болезни. Такого рода успехи в генетике поведения имеются.

Какие признаки оказалось возможным сформировать путем искусственного отбора?

Все, что можно измерить в поведении мыши или крысы, оказалось возможным смоделировать в виде линий, которые различаются по таким признакам.

Например, способность к обучению.

Один из первых экспериментов по генетике поведения связан с селекцией Трайоном линии крыс, которые учатся — с большим числом ошибок или с меньшим числом ошибок — искать пищу в очень сложном лабиринте. Я не знаю, существуют ли эти крысы сейчас, но лет 15–20 назад они продолжали существовать и продолжали быть предметом исследований очень многих лабораторий и, в частности, нейроэндокринологов, которые показали, что у них есть отличия не в способностях к обучению как таковым, а в реакции эндокринной системы. То есть они различались по очень многим физиологическим признакам, которые обеспечивали им успех или неуспех решения такой задачи.

Успешно прошла селекция на способность к активной реакции избегания. Это достаточно популярный эксперимент, когда крысу сажают в двухкамерную установку, животное получает удар током в ответ на сигнал, перебегает в другое место — там тоже условный сигнал — и снова перебегает в первое. Это сложная задача для животного, потому что ему нужно бежать туда, где его только что били током. Тем не менее оказалось, что возможно вывести линии крыс и мышей, которые различаются по этому признаку.

Бег в колесах — это нагрузка на мышечную систему и нагрузка на центральную нервную систему, и селекция по этому признаку, по большему пробегаемому расстоянию в этом колесе и по малому числу оборотов этого колеса, была успешной. Различия оказались не только в мышечной массе и особенностях центральной нервной системы, но выявились неожиданно — непонятно до сих пор почему — половые различия, хотя исходного различия между самцами и самками не наблюдалось.

Известная установка — тест открытого поля, когда мышь или крысу сажают на открытую освещенную площадку и смотрят, как она пугается — не пугается, бегает быстро, исследует предметы — не исследует, как и сколько у нее исследовательских стоек или же, наоборот, она замирает. Селекция на разные проявления поведения в этом открытом поле была успешной, и можно обнаружить работы, которые показывают, что число заглядываний в маленькие отверстия в этом открытом поле у одних линий выше, у других ниже, потому что на этот признак шел отбор. Также успешно шел отбор на число вертикальных стоек, которые являются проявлением врожденного исследовательского поведения.

Рекомендуем по этой теме:
5423
Генетика поведения

Очень много работ, которые проводятся по селекции в ответ на введение каких-то веществ или на потребление веществ. В частности, моделирование алкоголизма. Это перспективное, очень интересное и, к сожалению, востребованное современной прикладной наукой направление.

Какие есть успехи? К вопросу о прогностической ценности той или иной модели — есть практические модели очень многих заболеваний человека, в частности болезни Дауна. Болезнь Дауна — это трисомия по 21-й хромосоме. Она успешно моделируется на мышах несколькими молекулярными способами и цитогенетическими способами. И в них можно ввести просто, получить тройную дозу кусочка хромосомы, которая гомологична 21-й хромосоме человека. Можно им ввести фрагмент 21-й хромосомы, которая отвечает за наиболее серьезные симптомы болезни Дауна. В результате оказывается, что мы имеем модель, которая может быть полезной медицине.

Оказалось, что у этих мышей воспроизводится и дефицит когнитивного поведения, то есть способности к высшим формам адаптации в сложных условиях. У них есть нарушение способности к обучению, у них нарушение строений мозга. И оказалось, что у мышей улучшается поведение, если им дают небольшие, гомеопатические дозы веществ, которые блокируют тормозные синапсы. Скажем, известные судорожные агенты — пентилентетразол и пикротоксин, — когда они даются этим мышам в очень малых дозах, улучшают и нормализуют их поведение. По некоторым показателям их поведение делается сопоставимым с контрольным.

Что интересно и важно: пробные исследования сейчас ведутся в клинике на больных болезнью Дауна.

Мы понимаем, что нельзя вылечить синдром Дауна. Но облегчить и улучшить выполнение очень многих общечеловеческих функций, которые требуются от этих людей и которые для них трудны, мы можем, разрабатывая то направление, которое показано в работе на модельных животных. В этом плане это очень важно.

Можно проводить селекцию и на другие признаки, которые связаны с биологическими аспектами поведения. Например, подтаскивание детенышей в гнездо. Мышей можно селектировать на поведение матери, которая активно или неактивно это делает. Можно успешно селектировать мышей на агрессивность. Агрессивность бывает нескольких типов: агрессивность материнская, когда она защищает гнездо, агрессивность межсамцовая, агрессивность территориальная, которая немножко отличается от межсамцовой агрессивности, и агрессивность страха.

На все эти признаки можно провести селекцию с формированием соответствующих линий, с высоким и низким проявлением. Это гнездостроительное поведение, которое обеспечивает мыши терморегуляцию, — тоже очень легко и быстро формируются линии, которые строят большое гнездо и хорошо себя чувствуют в таких условиях, когда это полезно, когда холодно кругом. А можно получить линии, которые делают это плохо, и там есть креативные изменения в других особенностях поведения в работе мозга.

Рекомендуем по этой теме:
6086
FAQ: Адаптивное поведение

Можно получать линии, которые по-разному реагируют на введение биологически активных веществ, затрагивающих, например, функцию холинергической системы мозга. Это важно, поскольку холинергические нейроны — это первая мишень вредных факторов, которые развиваются при нейродегенеративных заболеваниях, например при болезни Альцгеймера.

Такого рода модели, хотя они кажутся абстрактными и связанными непосредственно с биологией мыши, неожиданно могут оказаться полезными для того, чтобы смотреть, как можно подвергнуть фармакологической коррекции те или иные звенья нарушений при болезни человека. В этом плане все селекционные эксперименты, которые проводятся на грызунах и которые своим существованием обязаны как раз генетике поведения, оказываются чрезвычайно интересными и практически важными.