Почему два белка стали разными? Самый простой, естественный вариант ответа: разошлись виды, в геномах которых эти белки закодированы. Был какой-то ген у предкового вида, потом виды разошлись. Эти гены продолжают накапливать случайные изменения, потому что мутации все время происходят, но теперь эти изменения происходят независимо в одном виде и в другом. И через некоторое время эти гены стали немного разными, а когда прошло еще больше времени, они стали сильно разными. Тем не менее мы можем по последовательности определить, что они сильно похожи, а значит, скорее всего, у них был общий предок. Такие гены называются ортологами — это гомологи, которые разошлись в результате видообразования. Наблюдение состоит в том, что у них обычно одна и та же функция. То есть это белок, который в разных организмах делает одно и то же. Есть контрпримеры, но они редкие. Это очень хорошо, потому что это означает, что если мы знаем функцию этого белка в одном организме, то мы можем с определенной долей уверенности предсказать функцию ортологичного белка в другом организме.
Существует и другая ситуация. Может быть, никакого видообразования не было, а ген дуплицировался, то есть образовались две копии. Тогда мы видим два гомологичных гена уже в одном организме. Это паралоги — гомологи, разошедшиеся в результате дупликации в пределах одного генома. Эволюционно бессмысленно иметь два гена, которые обладают строго одинаковой функцией, а значит, она немного меняется. Это уже не часть определения, а биологическое наблюдение того, как это реально происходит. Функция может меняться по-разному: например, одна копия сохраняет старую функцию, которая была, а другая копия приобретает функцию новую. Скажем, кристаллины — белки, формирующие хрусталик глаза, и у них функция структурная. Многие из них являются гомологами ферментов, которые имеют химическую функцию, катализируют какие-то реакции. Некоторые даже сохранили остатки этой старой функции, но большинство — нет. Это происходит потому, что отбираются такие белки, которые образуют прозрачный и упругий кристалл, чтобы из него получился хрусталик и менялась форма.
Обычно функция меняется не так сильно. Скажем, фермент приобрел немного другую специфичность: он делал реакцию с одним субстратом, а теперь делает такую же реакцию, но с другим. Это уже два разных фермента, но они все еще гомологи, у них было общее происхождение, они когда-то дуплицировались из одного. Второй вариант: они начинают работать в разных тканях. Это означает, что биохимия поменялась, константы связывания также поменялись. В разных тканях на разных стадиях развития работает то одна копия, то другая. Это называется субфункционализация. Приобретение новой функции — это неофункционализация, а бывает, что старая функция разделяется на две подфункции. Был белок, который работал всегда на всех стадиях и во всех тканях, а теперь есть несколько копий, которые работают каждая в своей ткани или на своей стадии. Получается, что старую большую функцию разделили на несколько маленьких. Если мы аннотируем паралогов, то мы должны с очень большой осторожностью использовать сведения о функции одного, для того чтобы предсказывать функцию другого, потому что она с большой вероятностью поменялась.
Может образоваться иллюзия, что если есть гомологи в разных организмах, то это ортологи, а если гомологи в одном организме, это паралоги. Студенты-двоечники так часто отвечают. Это неверно, потому что паралоги могут быть и в разных организмах. Если у предкового организма произошла дупликация и образовалось две копии какого-то гена, а потом произошло видообразование, эти обе копии пошли в геном одного потомка и в геном другого потомка, то крест-накрест они будут все равно паралогами. Например, альфа-глобин человека и бета-глобин лошади — это паралоги, несмотря на то что один в человеке, а другой в лошади. Потому что исходно была дупликация предкового глобина на альфа-глобин и бета-глобин.
В одном организме могут оказаться ортологичные гены. Казалось бы, нет, потому что если они в одном организме, то, значит, вначале должна была быть дупликация. Я говорил, что ортологи получаются в результате видообразования. На самом деле, видимо, могут. Представим себе, что у вас есть гибридный вид, у растений это встречается сплошь и рядом. При гибридизации геном частично от мамы, частично от папы, при этом виды близкие, иначе они не гибридизуются. В норме у потомка один набор хромосом от мамы и один набор хромосом от папы. У растений бывает так, что взяты оба набора хромосом маминых, оба набора хромосом папиных. То есть вместо двойного набора, как обычно, получается четверной набор — тетраплоиды.
Что при этом происходит? Теперь у нас каждый ген имеется в двух копиях — в материнской и отцовской. Обычно в ходе эволюции одна из копий просто теряется, но иногда сохраняются обе. Например, если они были немного разные и обе оказались полезными, тогда у нас в одном этом организме, который сейчас отдельный вид, уже все забыли, что он гибрид. Но у него теперь есть гомологичные гены, из которых один пришел от маминого вида, а другой — от папиного. И разошлись эти гены в результате видообразования. Они сначала разошлись, а потом опять после гибридизации оказались в одном организме. Тогда у вас будут ортологи в одном геноме.
Еще бывает горизонтальный перенос. Ген из одного организма оказывается в геноме другого организма, бактерии все время экспериментируют со своим геномом. Они все время затаскивают какие-то куски ДНК. У некоторых бактерий есть даже специальные механизмы для этого затаскивания, причем эти механизмы активируются, когда бактерии плохо. Существует механизм случайной вставки чужеродных фрагментов ДНК в свой геном. А полезен этот механизм, потому что если вдруг эти фрагменты окажутся полезными, то бактерия выживет. Например, кончились ее исходные источники питания, которыми она умела питаться, и надо помирать с голоду или пытаться научиться есть что-то другое. Самый быстрый способ научиться есть другое — это схватить гены у другого организма и их использовать, для того чтобы питаться.
Возьмем для примера систему питания сахаром, стандартные химические реакции. Белки отличаются только субстратом, над которым они производят операции — разрезание или присоединение. В результате горизонтального переноса вы получаете гены, полезные для питания новым типом сахара, но они гомологичны тем, которые у вас уже были. Потому что когда-то давно у предковой праматери бактерий эти гены уже были, потом они разошлись по разным видам, поменяли свою специфичность или дуплицировались. В конечном счете оказывается, что у вас в организме гомологичные гены, которые пришли не в результате вертикального наследования, не в результате дупликации, а в результате того, что бактерия получила этот ген от кого-то еще. Там обычно невозможно разобраться, что было в основании всего, невозможно проследить на тех «деревьях», которые мы видим. Мы видим ген из другой бактерии, и они гомологи — называются «ксенологи», то есть гены, которые оказались в одном геноме, гомологичные, и один был всегда, а другой пришел горизонтальным переносом.
Это очень полезная наука. Прежде всего, это интересно, как и любая эволюция. Кроме того, значительная часть биоинформатики состоит в том, что мы предсказываем функции генов и белков, а потом молекулярные биологи что-то с этим делают. Насколько вы уверенно можете предсказывать функцию белка, глядя на функцию его гомолога, или насколько специфично вы можете предсказать эту функцию, не общую биохимическую, а вместе со специфичностью, это критическим образом зависит от истории этих генов.
