Около 8 миллионов человек ежегодно умирает от онкологических заболеваний. Чаще всего у мужчин и женщин диагностируют рак легких, на втором месте стоят онкологические заболевания предстательной и молочной железы. В разработку методов лечения вкладываются колоссальные средства, усилия ученых и фармацевтических компаний. Рынок противоопухолевых препаратов составляет порядка 70 миллиардов долларов, 3% от которых занимает российский рынок. Но большая часть методов терапии онкологических заболеваний остается малоэффективной.
Почему существующие препараты неэффективны?
Лекарства, которые мы пытаемся использовать в медицинской практике, большей частью являются низкомолекулярными органическими соединениями. Это маленькие молекулы порядка одного нанометра, имеющие ряд неприятных особенностей. Они очень плохо растворяются в физиологических жидкостях, то есть их достаточно сложно ввести в организм человека. Также лекарство может выйти из организма до того, как даст свой терапевтический эффект: молекула достаточно маленькая, она быстро проходит через органы и выводится. Помимо этого, лекарство не всегда может преодолеть ряд биологических барьеров и проникнуть в опухолевую ткань. Конечно же, лекарство может действовать на нецелевые ткани, то есть не на то, куда мы хотим направить наш препарат. Лекарство должно преодолеть ряд биологических барьеров (например, гемато-энцефалический барьер для лечения центральной нервной системы).
Отдельная проблема — доставка лекарства. Когда мы начинаем работать с противоопухолевыми препаратами, есть одна особенность: они часто бывают неспецифические, неселективные. То есть после введения внутрь организма они распределяются по всему организму и очень редко попадают в достаточном количестве в то или иное место.
Адресная доставка лекарств
Ученые во всем мире стали думать, как же сделать так, чтобы препарат доставлялся адресно, точечно. Для этого есть два способа. Первый — «пришить» к лекарству, к известному химиотерапевтическому противоопухолевому препарату органическую молекулу, которая будет отвечать за доставку. Известно, что клетки нашей печени, простаты, мозга, почек и других органов имеют на своей поверхности маркеры, специфические только для этого органа. К этому маркеру можно подобрать молекулы. Это могут быть уже известные в природе молекулы, можно синтезировать новые вещества, можно использовать антитела, пептиды. Тогда, если сшить лекарство с этой молекулой, оно будет доставляться именно туда, куда нужно.
Далее исследователи захотели добавить этой системе дополнительной функциональности, чтобы мы могли не только доставлять и лечить, но еще, например, проводить диагностику. Идеально, чтобы один материал мог сразу диагностировать поражения и запускать процесс лечения. Тогда исследователи обратили внимание на наночастицы металлов и оксидов металлов.
Наночастицы металлов и их оксидов в биомедицине
Что собой представляют наночастицы? Чаще всего это «шарики» размером от 10 до 100 нм. Их можно функционализировать снаружи лекарственным препаратом. Так мы достигаем доставки за счет пассивного транспорта. Низкомолекулярный препарат (из-за того, что молекула маленькая) очень быстро выводится. Частицы имеют другие свойства: они достаточно большие, и циркуляция значительно увеличивается.
Не обязательно брать именно наночастицы металлов или их оксидов. Для этих целей можно брать полимерные частицы (мицеллы липосом) — такие препараты есть, но они устарели. Тогда появляются металлические частицы и частицы оксидов металлов.
Во-первых, они работают как носитель лекарства. Во-вторых, за счет их размера они будут накапливаться в опухоли. В-третьих, из-за того, что это металл или оксид металла, появляется возможность ими управлять и использовать их в том числе для диагностики. Например, наночастицы на основе оксидов железа. Это маленькие магниты, которые реагируют на внешнее магнитное поле. Что это дает? Идея проста: вводим внутривенно препарат, прикладываем магнит к пораженной ткани или органу, и лекарство накапливается в нужном участке.
К сожалению, данная технология не пошла в клинику из-за ряда проблем: скорости кровотока, глубины заложения опухоли, направления магнитного поля и так далее. Но подобные частицы можно очень эффективно использовать в другой сфере — это контрастные агенты.
Контрастные агенты для диагностики
Маленькие магниты видны в МРТ (магнитно-резонансной томографии). МРТ — один из самых хороших методов неинвазивной диагностики, в том числе и онкологических патологий. Магнитные шарики, которые видны в МРТ, очень хорошо контрастируют опухоль. Изначально пять типов контрастных агентов использовали для диагностики печени. Но с течением времени остался только один. Оказалось, они токсичны для печени, хоть и отложенно. Не сразу, а с течением времени после накопления некоторые контрастные агенты начинали выделять активные формы кислорода, нанося вред печени.
Наночастицы на основе оксидов железа сами по себе идеальный контрастный агент, даже несмотря на проблемы с токсичностью, они намного лучше, чем-то, что сегодня используется в клиниках. Например, активно используются производные гадолиния — гадовист, магневист. Гадолиний, как тяжелый металл, очень токсичен. А магнитные частицы в принципе нетоксичны, если решить проблему долгого накопления в печени и долгого выведения из организма.
Ранняя диагностика с помощью магнитных частиц
Идеальный контрастный агент должен быть меньшего размера, чем обычные большие клинические контрастные агенты в 100–200 нм. Необходимо сделать маленькие шарики (40–50 нм) и покрыть чем-то, что наш организм не будет воспринимать как чужеродное. Например, человеческий сывороточный альбумин — белок крови, с помощью которого можно модифицировать наночастицы. Данную технологию решили применять не для печени, для которой и так есть контрастные агенты, а для мозга.
Мультиформная глиобластома — это достаточно тяжелая опухоль головного мозга, которую сложно диагностировать на ранних стадиях. Оказалось, что магнитные частицы являются замечательными контрастными агентами для мультиформной глиобластомы. Они абсолютно нетоксичны. Через пять минут частицы накапливаются в головном мозге, что делает проведение анализов в клинике очень эффективным: ввели — через пять минут уже можно проводить. Пока все основные результаты получены на крысах, но уже дан старт полноценным доклиническим испытаниям этого контрастного агента.
Доклинические испытания включают полномасштабные изучения токсичности, в том числе генной токсичности, иммунотоксичности, кардиотоксичности, репродуктивности, то есть токсичности, отложенной в поколения. И, конечно, эффективность. Уже сейчас очевидно, что метод можно использовать для рака молочной железы. К 2017 году при наличии партнера из фармацевтического бизнеса, который сможет производить опытные партии, начнется проведение клинических испытаний на людях. Тогда будет создан первый в мире контрастный агент на основе магнитных частиц.
Побочные эффекты химиотерапии
Новые разработки в препаратах против онкологических заболеваний нужны, потому что у традиционной химиотерапии много недостатков. Опухолевые клетки, за исключением редких видов рака, в основном очень агрессивные. Они быстро делятся, и, соответственно, им нужно забирать из внешней среды для питания много витаминов и других веществ. Опухолевые клетки должны накачивать себя питательной средой. Именно так и действует химиотерапия: быстро делящиеся клетки быстрее поглощают все те препараты, что у вас есть в кровотоке.
У классического противоопухолевого препарата, активно применяющегося сегодня в клинике, платиновой серии (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин) побочные эффекты — нефротоксичность и нейротоксичность. Есть очень много препаратов с кардиотоксичностью. Основная проблема в том, что у неселективных лекарств много побочных эффектов. Химиотерапия очень агрессивна, она быстро убьет опухоль. Даже если предположить, что у нее нет побочных эффектов, за счет того, что в организм попадет очень много продуктов разложения опухолевых клеток, организм будет отравлен. Поэтому постоянно ищут более эффективные методы лечения.
