Как изменит современную медицину доступность геномного анализа?

Микробиолог Константин Северинов об опечатках, изменяющих последовательность ДНК генов, первых методах секвенирования и возможности существования «геномной медицины»

17.11.2014
3 137
Alex Pang
В рамках проекта «Где рождается наукоемкий бизнес?» эксперты ПостНауки рассказывают о перспективных исследовательских задачах, решение которых не только произведет научный и технологический прорыв, но и будет иметь заметный экономический эффект. Доктор биологических наук Константин Северинов рассказывает о перспективах геномного анализа и его возможном применении в медицине.

Носителем генетической информации является дезоксирибонуклеиновая кислота — ДНК, знаменитая «двойная спираль», структурная модель которой была предложена Уотсоном и Криком и про которую все более или менее слышали и знают или думают, что знают. Многие люди также понимают, что генетическая информация «записана» в последовательности четырех букв-нуклеотидов, составляющих каждую из цепочек молекулы ДНК. Цепи ДНК комплементарны друг другу. Это означает, что информация в ДНК записана дважды: как позитив и как негатив. Разделив цепи ДНК, можно «достроить» недостающую цепочку по матрице одной цепи и получить две двуцепочечные молекулы, идентичные родительской двуцепочечной молекуле и, следовательно, несущие ту же информацию. Именно по такому принципу генетическая информация передается в поколениях.

ScienceHub #03: Синтетическая микробиологияМикробиолог Константин Северинов о том, что нас ждет в будущем благодаря современным исследованиям в микробиологии, биоинформатике и геномике

Геномом называется полная последовательность ДНК, в которой «записана» генетическая информация, необходимая для «создания» организма — бактерии, растения, человека. Участки ДНК, называемые генами, кодируют белки — полимерные молекулы, которые ответственны за выполнение большинства функций в наших клетках и нашем организме. Точное количество генов в геноме человека неизвестно, современные оценки составляют 20–25 тысяч генов. Гены составляют меньшую часть нашего генома. Подавляющая часть нашей ДНК, по-видимому, ничего не кодирует. Некоторые считают ее генетическим мусором, другие предполагают, что она выполняет какие-то функции, например обеспечивает правильный уровень активности генов, но в общем мы мало что знаем про большую часть нашей ДНК.

Геном человека содержит около 6 миллиардов нуклеотидов. Геномы разных людей в целом очень похожи — различия встречаются в среднем раз на одну тысячу нуклеотидов (про такие различия удобно думать как о редких опечаткax в длинном тексте). Даже при таком низком уровне опечаток их количество на геном оказывается очень большим — около 6 миллионов. Каждый из нас содержит двойную порцию ДНК. Половина ДНК пришла от матери, половина — от отца. При этом и мать, и отец передали нам лишь половину своей ДНК (и опечаток в ней), а мы сами передадим лишь половину наших генов (и опечаток) своим детям. Несмотря на то, что ребенок получает полный набор генов от каждого родителя, разные дети одной пары получат разные наборы генов (и опечаток), так как выбор копии гена, полученной от матери или отца родителя, то есть от бабушки или дедушки будущего ребенка, при образовании сперматозоида или яйцеклетки происходит случайно.

Некоторые опечатки изменяют последовательности ДНК генов, что в свою очередь приводит к изменениям кодируемых этими генами белков. Изменения в белках могут не оказывать влияния на их функцию или увеличивать приспособленность индивидуумов к условиям обитания. Так как сами опечатки наследуются, то есть передаются потомству, у групп людей, связанных недавним общим происхождением от одного корня, будет некоторое количество общих опечаток, которые могут определять, например, особенности их внешнего вида, способность усваивать молоко во взрослом возрасте и так далее.

Изменения в белках также могут приводить к нежелательным последствиям, генетическим болезням, например муковисцидозу, серповидноклеточной анемии и так далее. Понятно, что если такое нежелательное изменение присутствовало у одного из родителей, то оно с высокой вероятностью может передаться потомству. Кроме наследуемых изменений, полученных нами от родителей, в ходe жизни каждого из нас при делении клеток, которому предшествует удвоение ДНК, возникают дополнительные опечатки за счет ошибок при копировании цепей ДНК. Большинство из них безвредно, но некоторые приводят к болезням, например к раку, за счет изменения исходно «нормальных» белков. Последовательность ДНК также может изменяться за счет внешних обстоятельств, например излучения.

5 книг о структуре ДНКЧто читать о молекулах, в которых хранится информация о свойствах всех живых организмов, рекомендует доктор физико-математических наук Максим Франк-Каменецкий

Первые методы определения последовательности ДНК (секвенирования) были разработаны в середине 70-х годов XX века. Они не были очень эффективными и позволяли «прочитать» лишь несколько сот нуклеотидов за раз. В 90-х годах эти методы получили развитие — в основном за счет использования массового параллельного секвенирования. Компьютерные методы анализа последовательностей ДНК дали ученым возможность составлять длинные последовательности ДНК из перекрывающихся коротких участков с известной последовательностью. Именно таким образом был определен первый геном человека. «Одиночный», или гаплоидный, геном человека составляет около трех миллиардов букв-нуклеотидов. Для сравнения: роман «Война и мир» содержит несколько миллионов букв. Наше «генетическое послание» разбито на 23 отрезка — хромосомы, каждая из которых является отдельной очень длинной молекулой ДНК. Общая длина ДНК, содержащейся в каждой клетке нашего организма, составляет почти 2 метра. На определение первой полногеномной последовательности ДНК человека ушло больше десяти лет работы сотен ученых, было потрачено несколько миллиардов долларов. В XXI веке технологии секвенирования получили дальнейшее развитие. Был создан ряд принципиально новых прорывных методов так называемого «секвенирования нового поколения», и сейчас секвенировать геном стало гораздо дешевле, можно обойтись и тысячей долларов. В будущем цены упадут еще ниже.

Именно развитие технологий и падение цен делает возможным геномный анализ для масс. Основная идея следующая: если определить полногеномную последовательность ДНК пациента и проанализировать эту последовательность, можно составить каталог имеющихся «опечаток». Далее, если мы знаем, с какого рода болезнями ассоциирована та или другая опечатка (или набор опечаток), мы можем предсказать, вероятно или нет развитие того или иного заболевания, и определить, будет или не будет эффективно лечение определенным лекарством (последний подход носит название «фармакогеномика»). На практике, так как большая часть генома ничего не кодирует, определяют не весь геном, а целенаправленно смотрят на наличие опечаток (их называют «снипами», SNPs, single nucleotide polymorphisms) в генах. Один анализ позволяет определить около миллиона снипов и стоит около сотни долларов. Усилиями тысяч ученых проведены исследования по ассоциации наличия тех или иных снипов с определенными болезнями. Реально это означает, что имеются данные по частоте определенного снипа у пациентов с той или другой болезнью, причем речь идет не о простых случаях, когда одно изменение определяет болезнь, а об очень сложных комбинациях снипов, которые вместе, возможно, ответственны за ее проявление. Такого рода анализ и интерпретация данных — это очень непростое дело, и многие результаты ассоциативных исследований подвергаются сомнению и опровергаются дальнейшими исследованиями.

Какими будут новые устройства диагностики рака?Биолог Антон Буздин о возникновении мутаций в организме, механизме репарации и секвенаторах нового поколения

Использование данных геномного анализа в медицине (фактически персональная медицина), безусловно, имеет большое будущее. Другое дело, насколько такой подход «созрел» для применения сейчас вообще и в России в частности. На сегодня применение геномного анализа в медицине сталкивается с рядом очень серьезных проблем практического характера. Как уже было сказано, несмотря на огромное количество «ассоциативных» исследований, у нас в общем нет уверенности в точности и правильности многих таких ассоциаций. Более того, даже если такие ассоциации имеются, мы в общем совершенно не представляем, как индивидуальный геномный контекст (все те опечатки, которые есть у каждого из нас, которые делают нас генетически индивидуальными и сами по себе не вызывают никаких заболеваний) и негенные факторы (условия жизни, возраст и так далее) влияют на проявление признаков, кодирующихся теми опечатками, которые, возможно, действительно ответственны за болезнь. Отдельной проблемой является фактически полное отсутствие врачей, способных интерпретировать результаты генетического анализа. Ведь «геномные» данные стали доступны лишь несколько лет назад; очевидно, что врачей, практикующих сейчас, никто не учил, как пользоваться этими данными. Более того, на самом деле никто не может сказать, что именно означает для конкретного человека фраза «риск возникновения заболевания Х повышен в 5 раз», а именно такого рода «диагнозы» выдаются в качестве результатов геномных текстов. Непосредственный негативный эффект такой фразы на ипохондрика может быть очень большим, а собственно медицинских действий на основании такого «диагноза» предпринимать не нужно (да и невозможно). С другой стороны, ряд применений в фармакогеномике очевидны и полезны. Например, многие моноклональные антитела, используемые при лечении некоторых видов рака, действуют только на больных, у которых раковые клетки имеют строго определенный набор измененных генов. Поэтому перед назначением дорогостоящего лечения этими антителами обязательно определяется «генотип» клеток опухоли. Впрочем, для этого не нужно знания полногеномной последовательности или даже набора всех снипов: проводится «простое» тестирование изменений в нескольких определенных генах.

В целом, мне кажется, настоящая «геномная медицина» еще не существует. Есть много ожиданий, много разговоров, в основном среди «образованной» и «передовой» части населения. Так как многие из таких людей платежеспособны и интересуются своим здоровьем и здоровьем своих близких, неизбежно произойдет отъем некоторой части их доходов компаниями, занятых генным анализом. Здоровья это никому не прибавит, но зато про факт проведения генного анализа можно написать в соцсетях, совершить своеобразный камингаут. Геномный (или, вернее, сниповый) анализ, безусловно, можно использовать для генеалогических изысканий, нахождения родственников. Это совершенно безвредно и многим интересно. При накоплении достаточного количества таких данных их можно было бы использовать для анализа не собственно генеалогий, а более точного ассоциативного анализа, хотя здесь возникает ряд этических проблем, ведь люди платят за то, чтобы им нашли родственника, а не анализировали их геномы на вероятность возникновения наследуемой шизофрении. Тем не менее потихоньку технологии будут развиваться, и реальной пользы от геномной медицины будет становиться больше. Только это будет не очень заметный процесс; он будет идти в тишине медицинских и научных лабораторий, а не в многочисленных институтах персональной и геномной медицины, созданных для одурачивания доверчивой публики.

доктор биологических наук, профессор Сколковского института науки и технологий (SkolTech), профессор Университета Ратгерса (США), заведующий лабораторией молекулярной, экологической и прикладной микробиологии СПбПУ Петра Великого
Узнал сам? Поделись с друзьями!
  • Ra Ma

    Думаю самый больший интерес это гены долгожителей, перешагнувших рубеж в 100 лет и особенно прекрасно себя чувствующих. В их молекулярных цепочках скрыта та самая тайна жизни до 200 или 300 лет,
    простоты анализа Вам в помощь.

    Опубликовано материалов
    03586
    Готовятся к публикации
    +28
    Самое читаемое за неделю
  • 1
    ПостНаука
    11 648
  • 2
    Гасан Гусейнов
    5 794
  • 3
    Марк Юсим
    2 981
  • 4
    Алексей Лебедев
    2 387
  • 5
    Алексей Муравьёв
    2 295
  • 6
    Михаил Соколов
    2 282
  • 7
    Андрей Цатурян
    2 093
  • Новое

  • NEW
    1 215
  • NEW
    190
  • 1 999
  • 1 226
  • 1 310
  • 2 282
  • 11 648
  • 2 093
  • 2 064