На чем основано использование радиоактивных препаратов в медицине? Когда мы говорим о препаратах для диагностики, речь, как правило, идет о том, что мы используем радионуклид как метку. Дело в том, что любой радионуклид — это идеальная метка, его излучение можно зафиксировать с помощью детектора, расположенного вне организма. Например, низкоэнергетическое гамма-излучение. Мы можем использовать радионуклиды, вводить их в организм, смотреть дальше, как они распределяются по организму, на экране томографа увидеть распределение и понять, как функционируют в организме те или иные системы. Конечно, сейчас уже речь не идет о введении радионуклидов в простой химической форме, как в случае с йодистым натрием. Речь идет о более сложных препаратах. Это могут быть либо относительно простые органические молекулы, которые в силу своей природы накапливаются в органах или тканях. Например, используют меченую глюкозу, в которой один гидроксид заменен на радиоактивный фтор 18-й. Это фтордезоксиглюкоза, которая является стандартным препаратом для позитронно-эмиссионной томографии.
Идея позитронно-эмиссионной томографии заключается в том, что в организм вводится препарат этой самой фтордезоксиглюкозы, которая ведет себя примерно так же, как глюкоза, и накапливается более интенсивно в опухолевых тканях. Дальше внутри ткани происходит распад фтора 18-го с испусканием позитрона. Позитрон — это античастица, антиэлектрон. Это означает, что вместе с электроном они претерпевают процесс аннигиляции. Аннигиляция — это процесс, когда материя превращается в энергию. На практике это выглядит так, что вылетает два гамма-кванта одинаковой энергии, но противоположные по направлениям. Эта одновременность и противоположность по направлениям позволяет локализовать линию, на которой произошел распад. Для этого нам нужна кольцевая система детекторов, и они должны работать в схеме совпадений, то есть регистрировать сигнал, только когда он приходит одновременно на два противоположно расположенных детектора. Таким образом, на пересечении этих линий мы получаем изображение распределения радионуклида, то есть визуализацию опухоли.
В чем отличие методов ядерной медицины от рентгеновских методов и компьютерной томографии? Главная особенность в том, что в ядерной медицине мы наблюдаем физиологию. То есть мы видим процессы и то, как они работают. В компьютерной томографии мы видим анатомию. То есть мы ничего не можем сказать об объекте, кроме его формы, размера и поглощающей способности. На практике эти два метода всегда соединяются. У нас есть обязательно ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография, которая совмещена с компьютерной томографией, то есть с рентгеновским построением изображения. Таким образом, мы можем понять, где находится опухоль, отличить злокачественную от доброкачественной. Это достаточно современный метод, причем доступный, то есть в Москве уже много клиник, в которых этот метод существует, и эту услугу можно получить по обязательному медицинскому страхованию. Помимо методов позитронно-эмиссионной томографии, используются другие методы диагностики — скажем, с технецием 99-м метастабильным либо с другими радиоактивными изотопами.
Конечно, диагностика важна, но это лишь полдела. Нам недостаточно знать, от какой болезни пациент умрет. Нам надо его вылечить. Поэтому кроме диагностики мы всегда должны задумываться и о терапии. Здесь ядерная медицина тоже может прийти на помощь. Особенность ядерной терапии с помощью радионуклидов заключается в том, что радиоактивное ядро, радиоактивный изотоп, является поражающим фактором. Его излучение служит для уничтожения опухоли. В данном случае речь идет уже о тех радионуклидах, которые испускают корпускулярное излучение, то есть частицы, а не кванты.
Сейчас чаще всего применяют бета-излучатели: лютеций 177-й, йод 131-й, некоторые другие радионуклиды. Сейчас все больше интереса к альфа-излучателям и излучателям низкоэнергетических электронов, оже-электронов. Особенность этих частиц, то есть оже-электронов и альфа-частиц, состоит в том, что здесь гораздо больше энергии передается на гораздо меньшей дистанции пробега частицы. То есть открывается возможность поражать единичные клетки, поражать кластеры клеток, микрометастазы. Это как раз та сфера, где для ядерной медицины, для терапии перспективы наибольшие. С крупными опухолями можно бороться хирургическими методами или внешним облучением. А здесь открывается возможность поражать наиболее опасные и небольшие по размеру объекты.
Как работают эти препараты? Современные препараты для ядерной медицины представляют собой достаточно сложную биомолекулу. То есть это может быть пептид, это может быть антитело, это может быть более сложная платформа, содержащая пептидные фрагменты и фрагменты антител, к которым присоединен радионуклид. За связывание с опухолью, с клеткой-мишенью отвечает биомолекула. А радионуклид является исключительно поражающим фактором. В принципе нет особой разницы — делать препарат для диагностики или для терапии. Основа биологическая та же самая — биохимическая. Мы меняем только радионуклид, и таким образом препарат может превращаться из диагностического в терапевтический. В одном случае мы видим распределение, а в другом случае, попав в опухоль, этот препарат убивает эту опухоль.
Сейчас все больше речь идет о комбинировании этих подходов, то есть о тераностике — это сочетание терапии и диагностики, когда один и тот же препарат используется и для терапии, и для диагностики. Отличаться может, например, дозировка, а все остальное то же самое. В этом случае используются те радионуклиды, которые имеют несколько разных типов излучения. Таких радионуклидов достаточно много, когда можно и визуализировать распределение, и использовать его для уничтожения опухоли. Для чего тераностические препараты используют? Например, когда нужно понять, есть ли у пациента отклик к конкретному препарату. Потому что существует множество разновидностей рака, и никогда нельзя заранее знать, будет ли тот или иной иммунный, то есть на основе антител, препарат действительно эффективен в конкретном случае. Сначала надо провести визуализацию, отобрать пациента, которые имеют соответствующий отклик, а потом уже для них применять терапевтическую дозу, которая гораздо выше, либо применять терапевтический препарат.
Сейчас интенсивно развивается ядерная медицина везде и в России, в частности. Это очень высокотехнологичная область, потому что в ней требуются серьезнейшие достижения в молекулярной биологии и радиохимии, поскольку химия радиоактивных элементов имеет свои особенности. Речь идет, как правило, о сверхнизких концентрациях и необходимости получать очень прочные соединения с биомолекулами. Третья, может быть, одна из основных частей в ядерной медицине — это получение самих радионуклидов, поскольку это не так просто. Для этого нужен как минимум ускоритель или реактор. Сейчас существует в мире достаточно много реакторов и ускорителей, которые используются для наработки именно медицинских радионуклидов. Недавно был создан специальный циклотрон во Франции, который создавался преимущественно для наработки радионуклидов для исследований в онкологии. В России сооружается в Протвино аналогичный ускоритель, достаточно мощный для производства медицинских радионуклидов.
Если говорить о новых неожиданных направлениях, то, на мой взгляд, очень интересная находка — использование короткоживущего 52-го марганца для позитронно-эмиссионной томографии, для того чтобы сочетать МРТ и позитронно-эмиссионную томографию. Стабильный марганец мы можем использовать как контрастный агент в МРТ, а радиоактивный — для позитронно-эмиссионной томографии. Мы можем объединить достоинства этих методов, поскольку они взаимно дополняют друг друга. Еще одной из интересных находок последнего времени это — работы, которые сейчас ведутся в ЦЕРН по использованию пучков ионов для терапии. В России такие работы начинались и ведутся сейчас. Но у нас работают с углеродом 12-м, стабильным изотопом. Когда мы облучаем человека этим пучком ионов углерода, то энергия в основном выделяется в конце пробега, и можно подобрать энергию таким образом, чтобы на определенной глубине происходило поражение опухоли. Но всегда нужно проводить достаточно сложные расчеты и быть уверенным, чтобы не промахнуться. Идея коллег из ЦЕРН заключается в том, чтобы использовать в качестве этих пучков 11-й углерод, короткоживущий и радиоактивный, который распадается путем испускания позитрона. Таким образом, мы можем совместить пучковую терапию с позитронно-эмиссионной томографией. То есть мы не просто облучаем пациента этим пучком, избавляя его от опухоли, но можем быть точно уверенными, визуализировать место, где происходит торможение этих ионов с 11-го и увидеть расположение зоны, где происходит в основном выделение энергии.
Достаточно много интересных подходов к ядерной медицине сейчас связано с успехами в органической химии, то есть в получении новых производных, в исследовании новых химических реакций. Сейчас используется биоортогональная химия, то есть используют те подходы, аналогов которым нет в живых организмах. Это значит, что мы не вступаем в конкуренцию с естественными процессами. Сейчас, например, популярным является подход click chemistry — от слова click, то есть от звука, который мы слышим при использовании мышки, — в одно действие соединить два фрагмента молекулы. Такие реакции сейчас открыты, и они идут на холоде, то есть при температуре тела в водных растворах быстро и при относительно низких концентрациях. Природная среда организма не мешает протеканию этих реакций.
На таком подходе основано введение радионуклидов в организм, когда сначала вводят вектор с одной функциональной группой нерадиоактивный. А потом вводится радионуклид со вторым фрагментом, который защелкивается с этим антителом. Это подход pre-targeting. Возможно, что за этим подходом будущее в развитии новых типов радиофармпрепаратов.
