Нейродегенеративные заболевания

В гиде On the Edge, который мы подготовили вместе с Отделом культуры и образования Посольства Великобритании в Москве, профессора из ведущих британских университетов объясняют 15 главных научных тем, которые должен понимать каждый образованный человек. Следите за новостями проекта и будьте на крае науки вместе с нами.

Сложно сказать, как появилось слово «нейродегенерация». Сейчас это общепринятое понятие, но, как и во всех областях науки, важно помнить, что это всего лишь слово, которое мы ввели сами. Нам нужно быть осторожными: не стоит думать, что мы поняли какое-то явление, просто назвав его. Под нейродегенерацией мы понимаем процесс, при котором нервная система развивается нормально, но в какой-то момент жизни начинает давать сбои с очень характерными симптомами. Между разными нейродегенеративными заболеваниями есть сходства, но важно понимать, что все они отдельные явления. Это нужно для понимания биологических процессов и для разработки лечения этих заболеваний. Раньше много писали об их сходствах: подразумевалось, что может существовать единый метод лечения разных форм возрастной дегенерации. Но чем больше мы узнаем, тем лучше понимаем, что это сложные заболевания, каждое со своей природой.

По своему влиянию на общество болезнь Альцгеймера является наиболее важным нейродегенеративным заболеванием. Болезнь Альцгеймера — это чрезвычайно острая проблема в области здравоохранения, которую нам нужно попытаться решить. Ее в конце XIX века описали патологоанатомы, изучавшие под микроскопом образцы тканей: вот человек, у которого при жизни была нарушена работа нервной системы, — что мы видим в его мозге? Наблюдения показали, что для таких заболеваний характерны особые скопления белков в мозге. При болезни Альцгеймера это амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки. В других болезнях есть свои характерные скопления: при болезни Паркинсона они называются «тельца Леви», а при БАС — «убиквитиновые включения». Все эти болезни объединяет то, что в клетках скапливается белок, но во всех случаях белки разные, и мы не знаем: то ли скопление белков наносит вред, то ли это защитная реакция, то ли это просто сопутствующий симптом.

Нейродегенеративные заболевания объединяет и то, что они зависят от возраста. У детей они не встречаются, за исключением очень специфических генетических заболеваний, когда мозг внезапно начинает дегенерировать, но не так, как при старении. И возникает важный вопрос: нормальное старение и нейродегенерация — это одно и то же или нет? Это сложная тема. Что мы имеем в виду под старением? Мы видим, как с течением времени ткани меняются, но есть ли процесс под названием «старение»? Существует клеточное старение — процессы, из-за которых по истечении определенного количества лет клетка уже не может регенерировать, и происходит старение. Процессы, которые влекут за собой нейродегенерацию, немного другие, однако все они пересекаются. Даже если у вас есть генетическая предрасположенность к нейродегенерации на уровне одного гена или целого комплекса генов, без старения эти дополнительные факторы не провоцируют заболевание. Так что нам нужно изучить оба этих процесса и как они пересекаются. Мы только начинаем их понимать.

В большинстве случаев мы имеем дело с классическими нейродегенеративными заболеваниями: болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и БАС. Но существует целый ряд других расстройств, которые мы определяем как нейродегенеративные. Когда ученые пытались выстроить их в одну систему, они часто классифицировали болезни по симптомам. Например, есть расстройства, которые немного похожи на болезнь Паркинсона: прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), множественная системная атрофия, кортикобазальная дегенерация, деменция с тельцами Леви. Все эти расстройства имеют некоторые признаки болезни Паркинсона, поэтому их называют общим термином «паркинсонизм». Тем не менее, хотя под микроскопом видны общие черты, у них есть и различия. Прогрессирующий надъядерный паралич при постановке диагноза часто путают с болезнью Паркинсона, но под микроскопом видно, что это таупатия. Ключевой белок в этих агрегатах — это тау-белок, и это придает ПНП сходство с болезнью Альцгеймера. То же самое и с кортикобазальной дегенерацией, тогда как множественная системная атрофия — это синуклеинопатия. В тельцах Леви при болезни Паркинсона образуется альфа-синуклеин, который также присутствует при множественной системной атрофии.

Можно оценить наследуемость этих заболеваний, основываясь на анализе белковых скоплений, но это снова затрудняет понимание. Болезнь Паркинсона зависит от генов, и часть генетических влияний хорошо изучена. Но хотя, например, множественная системная атрофия — это тоже синуклеопатия, у нас нет убедительных примеров наследования этой болезни, за исключением очень редких случаев.

Так что сведение всех этих заболеваний в единую систему до сих пор большая проблема. Если вы решите опереться на невропатологию, вы получите один результат, если на генетику — другой, если на клинические признаки — третий. Очевидно, что для успешного решения этой задачи нужно стать суперредукционистом и понять все эти заболевания на молекулярном уровне. Существуют новые технологии, такие как транскриптомика и протеомика, с помощью которых мы начинаем перераспределять заболевания по подтипам, основываясь на биологических характеристиках болезни и сигналах в биологических жидкостях пациентов.

С этой главной проблемой здравоохранения — болезнью Альцгеймера — сложность состоит в том, что выявлено очень мало случаев болезни Альцгеймера, вызванных мутацией одного гена. БАС намного больше связан с генетикой, чем это заболевание. Для всех этих расстройств мы можем разработать лечение, если поймем болезнь in vitro и in vivo на основе генетических форм заболевания. Пока это сделать не получается: смоделировать спорадическое заболевание крайне сложно.

Обычно в лабораториях мы исследуем генетическую мутацию. Возьмем для примера ген C9orf72, который может вызвать БАС и лобно-височную деменцию. Патология этих болезней похожа: под микроскопом мы видим убиквитиновые включения. Клинически они несколько различаются. Обе болезни встречаются в семьях. Так что некоторые пересечения есть, но фенотипы заболеваний различаются. Мы можем попытаться смоделировать их, используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, чтобы при культивировании получить моторные или кортикальные нейроны и попытаться понять транскриптомный профиль, вызванный этой мутацией. В данном случае мы имеем дело с мутацией конкретного гена. Мутация C9orf72 наблюдается у большого числа пациентов: 40% семейных случаев и до 10% всех случаев БАС вызваны мутацией C9orf72, так что это важный объект исследований. В этом случае вы можете применить антисмысловой олигонуклеотид — сейчас проходят его первые клинические испытания. Предполагается, что ген C9orf72 вызывает болезнь из-за экспансии повторяющихся участков ДНК, число которых резко увеличивается от нескольких повторений до 1000–1500, что и провоцирует болезнь. Антисмысловые олигонуклеотиды можно использовать как антагонисты РНК, производимой на этом участке. В лаборатории мы показали, что поправить клеточный фенотип реально. Возможно ли это сделать на нервной системе человека, когда болезнь уже началась, — мы узнаем через несколько лет.

Ключевая многообещающая терапевтическая разработка — идея геномного редактирования. Здесь и во многих других лабораториях по всему миру мы использовали метод геномного редактирования CRISPR/Cas9, чтобы удалить мутацию C9orf72 и исправить клетки. Это по крайней мере дает понять, что если вы сможете использовать данный метод на пациентах, то исправите мутацию. Отсюда логически вытекает следствие: неплохо бы исправить ее до того, как болезнь началась. Для большинства нейродегенеративных заболеваний показано: к тому моменту, когда пациент приходит к врачу, болезнь уже развивалась в нем на протяжении нескольких лет и большая часть внутренних резервов уже выработана. Когда мы изучали семейные случаи болезни Альцгеймера, оказалось, что ошибки фолдинга белка и скопления бета-амилоидов начинаются за 20 лет до появления проблем с памятью. У нас есть огромный когнитивный резерв.

Так что мы хотели бы начать лечение за 20 лет до того, как у пациента начнутся проблемы с памятью. Для этого нужно уметь идентифицировать болезнь и проводить безопасное лечение, чтобы не навредить пациенту, а также понять, как организовать все это экономически, потому что такое лечение стоит очень дорого.

Таким образом, даже с внешне простыми генетическими формами нейродегенеративных заболеваний есть огромные проблемы. Но большая часть заболеваний не просто генетическая, а спорадическая, то есть на ее развитие влияет генетическая предрасположенность, триггеры из окружающей среды, внутренние факторы нервной системы. Так что мы стоим перед очень сложной проблемой. Думаю, окончательно вылечить нейродегенерацию — нелегкая задача, которая будет включать в себя превентивные стратегии и коррекцию.

В результате возникает вопрос о том, можно ли применить при этих заболеваниях регенеративную медицину. По всему миру было основано множество институтов регенеративной неврологии. Идея в том, чтобы попытаться восстановить разрушенные нейронные связи, чтобы вместе с ними восстановить когнитивные функции. Это сложнейшая задача. Возьмем все нейроны в мозге — их должно быть около 20 миллиардов. Каждый из них в среднем образует взаимные связи с тысячами других клеток. Архитектура мозга, которая позволяет нам думать, двигаться и чувствовать, чрезвычайно сложна. Она появляется в процессе эмбрионального развития в результате экспрессии сотен генов в строго определенном порядке, работы сигнальных молекул, миграции клеток и установления синаптических связей.

Разумеется, мы более ста лет изучали под микроскопом включения, которые образуются при нейродегенеративных заболеваниях. Патофизиология этих болезней связана с синапсами, расположенными далеко от тела нейрона, так что их сложно визуализировать. Именно синаптическая функция теряется при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и БАС, и ее нужно защищать. Таким образом, задача стоит сложная, но техническая, а значит, в конечном счете, наращивая знания, мы сможем ее решить. Но не стоит ее недооценивать.