Регенерация сетчатки

Сохранить в закладки
12373
61
Сохранить в закладки

Биолог Алексей Ердяков о стволовых клетках сетчатки, клетках Мюллера и способностях к регенерации сетчатки у разных организмов

Один из важных и интересных вопросов в области патофизиологии зрения — почему у некоторых животных способность к регенерации сетчатки после ее травмы сохранилась, а у человека такая способность отсутствует? Способность к регенерации сетчатки, то есть к ее полному функциональному восстановлению, давно изучается на различных видах животных, как-то: рыбки данио-рерио (zebrafish), шпорцевые лягушки и тритоны. После повреждения сетчатка у этих животных полностью восстанавливается и структурно, и функционально. А если у человека в сетчатке реализуется какой-то воспалительный процесс, он, как правило, заканчивается процессами глиоза, то есть пролиферации и фиброза глиальной ткани.

Если рассматривать в качестве иллюстрации конкретное заболевание, например пролиферативную витреоретинопатию, то конечные этапы воспалительной реакции у человека завершаются формированием соединительнотканного рубца над сетчаткой, вследствие чего она не может нормально функционировать. Соединительнотканный рубец содержит в своем составе сократительные элементы, клетки, миофибробласты, которые сокращаются, и сетчатка формирует складки и отслаивается еще больше, чем было до этого. Из-за этого человек теряет зрение. Поэтому интересно понимать, почему в результате эволюции у человека регенерация отсутствует и сетчатку невозможно функционально вернуть к работе, а у некоторых животных это по-прежнему существует.

Существуют различные клетки сетчатки, которые потенциально способны к дедифференциации и образованию уже функционирующих клеток, то есть нейронов, осуществляющих как первичное восприятие зрительной информации, так и первичную обработку на уровне сетчатки. Во-первых, существует цилиарная маргинальная зона, цилиарная краевая зона, которая содержит пул стволовых клеток сетчатки. Она имеется в наличии у рыбок данио-рерио, шпорцевых лягушек, тритонов. Это стволовые клетки, аналогичные нейральным стволовым клеткам, нейрональным стволовым клеткам. И из этих стволовых клеток возможно образование практически всех элементов сетчатки, которые присутствуют в целостной сетчатке с ее жесткой архитектоникой и четкой упорядоченностью. К сожалению, цилиарная маргинальная зона не выражена у млекопитающих, она практически отсутствует у человека, и ее невозможно использовать в качестве источника элементов сетчатки при ее регенерации.

Есть потенциально стволовые клетки сетчатки. Ими являются клетки пигментного эпителия сетчатки, которые прилегают к хориоидее — сосудистой оболочке. Это наружный слой сетчатки, который находится ближе к головному мозгу. Макроглиальные клетки — это клетки Мюллера. Они тоже являются потенциально стволовыми клетками сетчатки. У перечисленных организмов — рыб данио-рерио, шпорцевых лягушек, тритонов — именно эти клетки пигментного эпителия сетчатки и клетки Мюллера, а также клетки цилиарной маргинальной зоны выполняют функцию восстановления сетчатки при ее повреждении.

У одних организмов в процессе регенерации сетчатки в большей степени задействованы клетки пигментного эпителия сетчатки, у других организмов — клетки Мюллера, а у третьих — клетки цилиарной маргинальной зоны. Тем не менее сетчатка после травмы может полностью восстанавливаться. Если у рыбок данио-рерио удалить центральную часть сетчатки или даже половину, она полностью восстановится, в том числе и функционально. Это удивительная вещь, которая на человека не распространяется.

В последнее время тщательно изучался этот вопрос, и большое внимание в силу развития молекулярно-биологических методов уделяется различным транскрипционным факторам. Манипуляции осуществляются на уровне экспрессии генов, на уровне транскриптомики. Были выделены транскрипционные факторы, которые у животных, способных к регенерации сетчатки, функционируют полноценно, а у млекопитающих и человека находятся в молчащем состоянии.

Пристальное внимание последнее время уделяется таким загадочным клеткам сетчатки, как клетки Мюллера, которые пронизывают практически всю сетчатку насквозь. Они большие и выполняют много различных функций, важных для нормального функционирования сетчатки. Не очень очевидная сторона — это потенциальные стволовые клетки сетчатки, клетки Мюллера как потенциально стволовые клетки сетчатки.

Не так давно были опубликованы результаты экспериментов, проводимых на мышах. Существует особый пронейрональный транскрипционный фактор, который у мышей, млекопитающих и человека в норме находится в молчащем состоянии, то есть неактивен. А у рыбок данио-рерио он находится в активном состоянии, при повреждении сетчатки он позволяет клеткам Мюллера дедифференцироваться, давать практически все возможные типы нейронов сетчатки: фоторецепторы, биполярные клетки, амакриновые клетки, которые обрабатывают первичную зрительную информацию на уровне сетчатки.

Этот пронейрональный транскрипционный фактор в клетках Мюллера удалось активировать, когда у мышей искусственно травмировали сетчатку, вносили повреждения. Клетки Мюллера подвергались дедифференциации и формировали пулы функционально активных нейронов в сетчатке. К сожалению, не получилось до конца восстановить сетчатку, и клетки Мюллера давали исключительно биполярные клетки. Никакие другие типы нейронов в результате своей дедифференцировки они больше не давали.

Возникает вопрос: что еще может влиять на регенераторный потенциал сетчатки у млекопитающих? Дело не только в одном транскрипционном факторе, хотя эти регуляторные механизмы на уровне клеток сейчас активно изучаются и многие исследователи этим занимаются. Нельзя говорить о том, что речь может идти о каких-то отдельных, индивидуальных транскрипционных факторах. Сетчатка — это сложно устроенная ткань, речь идет о большом количестве различных регуляторных факторах как на клеточном уровне, так и на тканевом уровне. Это очень большая, сложная система. Изучать ее нужно комплексно, не заострять свое внимание только на генетическом аппарате клетки и ее транскрипционных факторах.

Но, как и бывает в биологии, сведения накапливаются постепенно, поэтому единая концепция может вызревать позднее. Через 10–15 лет мы больше узнаем о факторах транскрипционных и о макрофакторах, которые регулируют воспалительные процессы уже на уровне ткани. Поймем, как это все совместно работает и как нам сделать так, чтобы заставить клетки Мюллера у человека регенерировать.

Почему в процессе эволюции так произошло, что некоторые организмы сохранили способность к регенерации сетчатки, а некоторые организмы утратили ее? В настоящее время рассматривают концепцию, заключающуюся в том, что существует два подхода к восстановлению сетчатки. Первая концепция — регенераторная, когда сетчатка полностью функционально восстанавливается из стволовых клеток и из аналогов стволовых клеток сетчатки. Это еще называется непролиферативный глиоз, то есть глиальные клетки, к которым клетки Мюллера тоже относятся, активируются на фоне развития местной воспалительной реакции. Но эта активация глиальных клеток приводит к дедифференциации клеток Мюллера и к тому, что сетчатка из этих клеток Мюллера может восстанавливаться.

А у человека и млекопитающих эволюция пошла по другому пути, и реализуется стратегия нейропротекции. Она хороша на коротких сроках, то есть тактически это хорошая стратегия, а вот стратегически — неудачная. Эта стратегия называется пролиферативным глиозом. С ее помощью реализуется замещение функциональных нейронов, которые осуществляют обработку зрительной информации в сетчатке, глиальной тканью — это и называется глиозом. То есть глия пролиферирует, и формируется глиозный рубец, который замещает область погибших нейронов. Эта стратегия реализуется не только для сетчатки, но для всей нервной ткани и головного мозга в том числе.

Помимо глиоза, над сетчаткой, под сетчаткой или внутри сетчатки образуются фиброзно-клеточные мембраны. Замещение происходит не только глиальными клетками, но и соединительной тканью. Если рассматривать регуляторные процессы, вырабатывается большое количество нейротрофических факторов. Это, например, мозговой нейротрофический фактор BDNF, фактор роста нервов NGF. Это различные нейротрофины — третий и четвертый. Благодаря воздействию нейротрофических факторов наши нейроны какое-то время могут просуществовать как можно дольше. Они обеспечивают сохранность нейронов на коротком промежутке времени. Однако в дальнейшем все заканчивается развитием тотального глиоза — замещением глиальными клетками и формированием соединительнотканных мембран. Такая стратегия реализуется у человека.

В дальнейшем понимание этих процессов и выстраивание более полноценной патофизиологической концепции того, что происходит на фоне развития внутриглазного воспаления, при травмах сетчатки и сопоставление этих данных с тем, что происходит у классических организмов, на которых изучают регенераторные возможности сетчатки, позволит прийти к тому, чтобы заставить наши потенциально стволовые клетки сетчатки регенерировать, а из них сетчатка восстанавливалась бы не только структурно, но и функционально.

Над материалом работали

Читайте также

Внеси свой вклад в дело просвещения!
visa
master-card
illustration