Туберкулез — это заболевание, которое вызывается микобактериями туберкулеза или палочкой Коха, названной так в честь первооткрывателя этой палочки Роберта Коха. Эта инфекция очень интересна по типу биологии возбудителя. Она развивается первично внутри фагоцитов хозяина. И поэтому здесь не проходит такая вещь: если я тебя проглотил, я тебя убью. Микобактерия имеет огромный генетический и биохимический аппарат и защищается от эффекторных механизмов клеток хозяина. Она попадает в органеллу, которая называется фагосома, и начинает там первичное размножение. Потом происходит множество всяких событий, но, как вы понимаете, немедленно достигается первое: никакие антитела на бактерию, которая будет находиться внутри клеток хозяина, действовать не будут, а значит, целое звено приобретенного иммунитета, гуморальное звено, становится бесполезным немедленно и сразу.
Кроме того, в течение долгой совместной эволюции с хозяином микроб, который эволюционирует всегда быстрее хозяина, нашел кучу возможностей влиять на процессы внутри клеток, где он обитает. Таким образом, он обеспечивает себе довольно массивное и комфортное внутриклеточное размножение.
А потом, когда начинается процесс образования уже макроочага, где много клеток поражено, они погибают, и микобактериями захватываются новые клетки. Этот процесс идет в первую очередь в легких, потому что микобактерии — аэробы: они любят, чтобы было много кислорода. Когда целый очаг в легких начинает приобретать не микроскопический, а уже макроскопический характер, то тогда вступает в дело другой механизм размножения. В этом расплаве погибших клеток, где очень много источников питания и огромное количество жиров, которые микобактерии очень любят для построения своей клеточной стенки, инфекция начинает размножаться внеклеточно и делает это тоже очень успешно. Поэтому комбинация размножающихся внутри клетки и размножающихся вне клетки — это, конечно, тот случай, когда очень тяжело иммунной системе.
Нужно сказать, что первое лекарство против туберкулеза появилось на свет через очень большой срок — через шестьдесят лет после открытия микобактерий туберкулеза Робертом Кохом. Потом наступило то, что принято называть доантибиотической эрой в лечении туберкулеза. Это довольно интересная история. Первым принципом ее было то, что больной туберкулезом ни в коем случае не должен делать никаких физических усилий. И кроме того, считалось, что ему полезен хороший воздух и много ультрафиолета. Потом в отношении ультрафиолета это, кстати, было опровергнуто, поэтому больные туберкулезом помещались в горные санатории. Их заставляли ничего не делать, лежать на свежем воздухе по много часов каждый день. Подвергшиеся этому испытанию оставили очень и очень серьезные воспоминания о том, насколько это мучительно тяжело, когда тебе вообще ничего не разрешают делать.
Это продолжалось довольно долго и позволило сделать некоторые интересные наблюдения, как выглядит туберкулез микробиологически, патологически, гистологически в отсутствие каких бы то ни было воздействий, потому что их просто не было. Александр Флеминг в Англии открыл пенициллин более-менее случайно, исследуя взаимодействия микроорганизмов между собой и показав, что нечто выделяемое грибом пенициллом подавляет рост бактерий, а потом это охарактеризовал, и так появился пенициллин. И в 1932 году американские микробиологи, зная, что существуют такого рода подавления роста, обратились уже тогда к Зельману Ваксману — весьма известному и видному микробиологу, совсем не медицинскому, а занимавшемуся микробиотой почвы, — с просьбой поставить ряд экспериментов по поиску веществ, которые могли бы действовать на рост микобактерий. И он подошел к этому вполне традиционным, микробиологическим методом.
Есть объект — это микобактерия туберкулеза. Ее уже научились выращивать на средах. Значит, есть на чем растить, значит, можно фиксировать рост. И есть почва, в которой обитают тысячи самых разных видов организмов. И поскольку открытие пенициллина было связано с активностью грибов, Ваксман решил обратиться к тому, что тогда тоже считалось почти грибами. На самом деле в современной классификации это актиномицеты — микроскопические грибы, которые очень активно размножаются в окружающей среде. И они, как он предположил, тоже должны каким-то образом химически взаимодействовать со своим окружением, чтобы его подавлять, освобождая себе место. И проделав большое количество экспериментов in vitro, то есть растя микобактерии и воздействуя на них компонентами почвы, разделяя на фракции, выделяя тот или иной микроорганизм, который в этой почве присутствует, сначала он обнаружил вещество, которое прекрасно подавляет рост микобактерий, просто замечательно. И поскольку источником этого вещества был актиномицет, то он назвал это вещество актиномицином.
Это было бы и сейчас вполне замечательным лекарством, если бы только у актиномицина не было очень высокой неспецифической токсичности в отношении всех клеток, включая клетки млекопитающих. Конечно, лечить ядом очень эффективно, но только результат понятен. Вообще, нет ничего эффективнее, чем лечение цианистым калием: с гарантией убьет паразита, но, правда, есть побочный эффект — убьет и хозяина.
Но потом начались модификации. И здесь он привлек уже довольно большое количество сотрудников. И даже потом, но это не так уже интересно, возникли споры об авторстве и кому принадлежат деньги за вновь сделанное лекарство, потому что это большая коммерция — новый препарат. Но, так или иначе, модификации актиномицина через три года позволили получить лекарство, название которого известно, я думаю, практически всем — это стрептомицин.
Он обладает по меньшей мере двумя замечательными свойствами. Во-первых, он активен в отношении микобактерий туберкулеза, а это редкость, потому что у микобактерии туберкулеза такая клеточная стенка, что туда залезть внутрь и подействовать на живущую за этой неприступной крепостью бактерию трудно. А во-вторых, он проникает в клетки хозяина. Это очень важно для туберкулеза, потому что первичная ниша обитания микобактерий возбудителя туберкулеза — это фагоциты, макрофаги и нейтрофилы хозяина. И для того, чтобы подействовать на микобактерию, нужно каким-то образом влезть сначала в клетку хозяина. И даже не только в клетку, а еще и во внутренние органеллы, которые называются фагосомами, где микобактерии находятся на первых стадиях размножения.
Этот препарат был получен еще во время войны. Хотя коммерческое его производство началось несколько позже, приблизительно в 1948–1949 году. Но я знаю людей, которых лечили стрептомицином в 1946–1947 году, полученным по ленд-лизу из Англии. Так что еще до одобрения Food and drug administration стрептомицин был в ходу в туберкулезной клинике.
В 1952 году Ваксман был удостоен Нобелевской премии с формулировкой, которая далеко не всегда используется Нобелевским комитетом. Она была вполне патетической и содержала в себе определение «спасителю человечества от туберкулеза» — что-то в этом роде. Но, понятно, лиха беда начало. И потом довольно быстро стрептомицин перестал быть единственным эффективным антибиотиком. Но первый памятник принадлежит Ваксману, безусловно.
Проблема лечения туберкулеза антибиотиками, как и всегда с антибиотиками, связана с тем, что довольно быстро появляются штаммы, которые к этим антибиотикам резистентны. Самая обычная схема возникновения резистентности — это просто классическая дарвиновская селекция. Больного лечат часто не совсем правильно, часто недостаточно долго, часто не самым лучшим коктейлем антибиотиков. И селектируются внутри его организма микобактерии, которые приобретают мутации в тех генах, которые кодируют чаще всего ферменты, участвующие в синтезе мишени для антибиотика. Они перестают работать так, как работали до этого. И в результате вместо мишени, которая восприимчива к антибиотику, получается мишень, которая к нему невосприимчива. Это могут быть разные вещи. Это могут быть ферменты, участвующие в биосинтезе клеточной стенки или в работе рибосом. Это может быть аппарат репликации ДНК микобактерии.
Теперь львиная доля антибиотиков является синтетиками, и их целенаправленно делают химики, а не пытаются найти то, что есть в природе. Но всегда вырабатывается резистентность, и пока исключений нет. Если говорить о том, что происходит сейчас с туберкулезом, мы имеем, к сожалению, очень тяжелый фон огромного процента штаммов микобактерий туберкулеза, которые резистентны либо к основным противотуберкулезным препаратам, либо еще и к дополнительным — то, что называется широкой лекарственной устойчивостью. Есть сверхширокая лекарственная устойчивость, когда не помогает почти ничего. И теперь додумались уже до термина «тотальная лекарственная устойчивость», потому что, что бы ни пробовали, совсем ничего не помогает.
Но все-таки долгое время положение было очень тяжелым, потому что между 1970-ми и 2000-ми годами в клинику не поступило ни одного нового противотуберкулезного препарата. В 1970-е годы, после того как появился рифампицин и дал такой замечательный результат по снижению заболеваемости и смертности от туберкулеза, было такое ощущение, что больше не надо вкладывать в это деньги. Фармацевтические фирмы — ребята гибкие. Если им говорят, что сейчас рынок хорош для препаратов против диабета, они не будут заниматься туберкулезом, они будут заниматься диабетом.
И эта пауза в производстве новых лекарств, конечно, привела к очень тяжелым последствиям. Но в 2006 году была опубликована блестящая работа сотрудниками фармацевтического гиганта Johnson & Johnson. Они получили, проверили и в очень короткое по теперешним меркам время — всего за семь-восемь лет — ввели в практику новый антибиотик бедаквилин, который имеет совершенно уникальную мишень. Он подавляет один из компонентов АТФазы микобактерий, не действуя ни на какие другие АТФазы.
Замечательность этой работы — недаром она была опубликована не просто в крупном медицинском журнале, а в Science — в том, что они сразу сделали штаммы микобактерий, резистентные к этому антибиотику, есть на фазе разработки препарата, и объявили на весь мир, как возникает резистентность из-за мутации в таких-то генах. И если вы хотите иметь хороший препарат, не вздумайте лечить одним бедаквилином. Всегда, как и во всех других случаях, лечите туберкулез коктейлем лекарств. Потому что-то, что выработает резистентность к бедаквилину, будет вполне чувствительно к другим антибиотикам. И это такой уже практический наказ для клиницистов, потому что это вообще большая беда. Недолечить, использовать неправильный коктейль или продолжать упорно лечить то, что не поддается лечению, данным видом антибиотика, продолжать его применять — все это прямой путь к селекции резистентных штаммов микобактерий. Но бедаквилин сейчас в клинической практике помогает довольно сильно. И его разрешили даже несмотря на то, что у него есть не слишком приятное побочное действие на печень.
Сейчас продолжается спор, что важнее: делать новые антибиотики или все-таки сосредоточиться на вакцинах. Понятно, лучше профилактика, если к антибиотикам все равно всегда возникнет резистентность, из-за чего мы, собственно, бьемся головой о стену.
Но проблема вакцинации против туберкулеза ничуть не менее сложна, чем проблема резистентности к препаратам. Теперь доказано, что даже сам перенесенный и вылеченный туберкулез не защищает от того, чтобы не заразиться повторно. Это говорит о том, что нам до вакцины как до небес. Если уж сама болезнь не дает полной гарантии от вторичной инфекции, значит, вакцину нужно делать какую-то очень и очень хитрую. Мы толком не знаем даже, как ее делать, что нужно активировать. Мы очень плохо знаем все еще иммунный ответ на туберкулез. Мы все еще не понимаем, как событие первичного взаимодействия с бактериями самых первых клеток иммунитета потом сказывается на работе клеток приобретенного иммунитета. То есть здесь непочатый край работы. Но надо в заключение, наверное, сказать, что все-таки те, кто делает новые антибиотики против туберкулеза, сильно облегчают нашу жизнь.
