Вместе со Сколковским институтом науки и технологий мы сняли курс «Войны бактерий», посвященный эволюции устойчивости бактерий и вирусов и разработке препаратов для борьбы с ними. В этой лекции руководитель магистерской программы «Биотехнология» Сколтеха Михаил Гельфанд рассказывает о способности бактерий сопротивляться антибиотикам.

Мы привыкли думать о бактериях как о возбудителях болезней человека. И это отражает нашу такую антропоцентрическую картину мира, когда мы самые главные, а все остальные имеют смысл только постольку, поскольку они к нам как-то относятся. Или мы их едим, или они нас едят. Полезно понимать, что бактерии взаимодействовали с эукариотами, то есть с нашими родственниками, с организмами, клетки которых имеют ядро, задолго до появления человека. И, что еще труднее себе представить, на самом деле бактерии возникли намного раньше эукариот и очень долго взаимодействовали друг с другом, когда еще никаких эукариот не было. И когда мы говорим, что Флеминг изобрел пенициллин… Он его не изобрел. Пенициллин был задолго до Флеминга. А то, что Флеминг сделал, ― это он заметил, что есть в природе вещество, которое подавляет рост бактерий. Пенициллин ― антибиотик грибкового происхождения.

Грибки ― это эукариоты. Вообще, грибы ― это наши ближайшие родственники. Растения уже потом. Но еще раньше были антибиотики, которые бактерии продуцировали для борьбы друг с другом. Какие-то разные группы бактерий жили в одних и тех же условиях и конкурировали за какие-то питательные вещества или пытались друг друга обидеть и использовать как питательные вещества. И антибиотики ― это те вещества, которые бактерии, а потом и другие живые существа научились продуцировать, для того чтобы подавлять рост конкурентов или кого-то убить и съесть. И то, что делаем мы, ― мы открываем природные антибиотики, а потом, может быть, их немного химически модифицируем либо для того, чтобы сделать более эффективными, либо для того, чтобы избежать лекарственной устойчивости ― не то что избежать, а отложить ее появление. Лекарственная устойчивость ― это способность бактерий сопротивляться антибиотикам. И опять-таки она существовала всегда. Это не их ответ на то, что мы что-то сделали.

Рекомендуем по этой теме:
17242
Микроорганизмы и их сообщества

Всегда, когда есть средства нападения, есть и средства защиты. Те, кто не умел защищаться от антибиотиков, давно вымерли, мы их не видим. И средства защиты от антибиотиков тоже существовали всегда, они бывают очень разные. Самый простой способ ― это изменить мишень. Когда есть антибиотик, он взаимодействует с какой-то молекулой бактерии, и это может быть белок, это может быть РНК, и меняется мишень антибиотика, меняется то место, к которому антибиотик привязывается. Это эволюционно довольно просто. Вам нужна там какая-то точечная мутация, она случайно возникает, и в присутствии антибиотика она становится полезной и закрепляется. Но для бактерий это не очень хорошо, потому что обычно антибиотики взаимодействуют с функциональными центрами, они просто имитируют природную молекулу, с которой белок должен взаимодействовать, и если вы что-то меняете в функциональном центре, то вы его портите. И это не очень частый вид устойчивости к антибиотику.

Второй механизм ― антибиотик выплюнуть обратно. То есть он каким-то способом проник в клетку, но вы делаете себе активный насос, который антибиотик выкачивает. Такого рода систем уже известно много. Они есть у разных бактерий. И такие системы тоже небезобидны на самом деле, потому что трудно сделать специфический насос. Когда вы выкачиваете из клетки антибиотики, вы заодно выкачиваете какие-то полезные вещества. Соответственно, клетка страдает. В отсутствие антибиотика такой механизм не нужен, в присутствии антибиотика он становится полезным.

И наконец, третий способ ― антибиотик разрушить. Вы делаете фермент, разрушающий антибиотик, который попадает в клетку. Такие тоже бывают. И механизмы синтеза антибиотиков и появления каких-то новых вариантов антибиотиков у бактерий эволюционируют параллельно с развитием механизма защиты от антибиотиков. Причем механизмы защиты могут образоваться у другого вида как ответ на появление антибиотика, который кто-то научился делать, а могут на самом деле образоваться у того же самого вида, потому что, когда вы что-то делаете вредное, вы первым делом должны защитить себя. И довольно часто источниками генов, которые дают устойчивость к антибиотикам, являются сами продуценты. Скажем, как на химическом заводе у всех есть противогазы.

Рекомендуем по этой теме:
135717
Редактирование генома с CRISPR/Cas9

Эта химическая гонка вооружений в почве, в иле, везде, где бактерии живут, происходит все время. Появился человек, и он вмешался в эту гонку вооружений. Мы начали продуцировать антибиотики в больших количествах, начали их использовать в медицине, в животноводстве, в птицеводстве, еще где-то. И можно эволюционно посмотреть, что от этого происходит. От этого происходит следующее. Был какой-то человеческий патоген, который взаимодействовал только с человеком. Он не взаимодействовал с другими бактериями, и у него не было систем защиты от антибиотиков, потому что они ему были не нужны: он не встречал других бактерий, не встречал продуцентов антибиотиков. Как я уже говорил, механизмы защиты от антибиотиков дорого стоят клетке, они небезобидны сами по себе. Соответственно, у патогена таких механизмов не было, они ему были не нужны и даже вредны. Теперь мы начали использовать антибиотики, появился новый мощный фактор отбора, и оказалось, что те, кто от антибиотиков может защищаться, получают сразу большое эволюционное преимущество. Вступают в дело разные механизмы защиты. Бактерии мутируют, с тем чтобы антибиотик на них больше не действовал.

Это небезобидная вещь, но не до жиру, быть бы живу. А второй вариант появления механизмов защиты в каком-то смысле даже более опасный, с точки зрения человека. Тут надо упомянуть, что есть еще один феномен, именно в бактериальном мире очень распространенный, ― это механизм горизонтального переноса генов. Бактерии могут обмениваться генетической информацией. Бактерия, у которой какого-то гена не было, может его приобрести и получить какое-то новое умение. И это тоже происходит все время. Горизонтальный перенос генов в бактериальном мире очень распространен. Он у эукариот тоже бывает, но реже. А в бактериальном мире это массовое явление. И опять-таки он довольно хорошо описывается с каких-то таких канонических дарвинистских позиций. Бактерий очень много, и довольно трудно вообразить масштабы.

Бактерии все время засасывают фрагменты ДНК из внешней среды, но не для того, чтобы ими питаться, а для того, чтобы встроить в свой геном и посмотреть, что получится. Есть такие механизмы. Есть передача генов с фагами или плазмидами ― в общем, много разных. Но исход этого один и тот же, стандартный: у бактерии появился новый фрагмент ДНК. Если этот фрагмент ни для чего не нужен, если гены, которые в этом фрагменте содержатся, неполезны в этих условиях, он в геноме не задерживается. А вот если этот фрагмент оказался полезным, то он фиксируется естественным отбором, и в результате вся популяция обладает этим фрагментом.

Был какой-то человеческий патоген. Он общался с нами, он не общался с другими бактериями, он не оказывался в ситуации, когда рядом с ним есть продуценты антибиотиков. У него системы устойчивости не было, потому что, как мы говорили, системы устойчивости к антибиотикам для клетки небезобидны. Теперь появился новый фактор отбора: мы стали принимать антибиотики. Единичная клетка этого патогена, один индивидуум случайно приобрел кассету устойчивости, стал эволюционно очень успешен, потому что на него теперь антибиотик не действует, а ниша освободилась, у него нет конкурентов, он размножился ― бабах! ― мы имеем устойчивый штамм.

Источником этой устойчивости являются другие бактерии, как я уже говорил. Есть механизм горизонтального переноса, бактерии получают эти кассеты. Довольно часто это случается в больницах, где просто очень большая концентрация разных штаммов патогенов, то есть туда приходят люди, каждый со своим штаммом, и эти штаммы могут обмениваться генетическим материалом. Там много разных патогенов сразу. Очень мощным источником лекарственной устойчивости являются скотоводческие и птицеводческие фермы, потому что есть такая дурная затея ― подкармливать антибиотиками птиц и скот. Они от этого, может быть, чуть лучше растут. Хотя я не знаю, доказано это или нет. Но в результате патогены у коров и у нас похожи как минимум, да? Одни и те же. А ферма, какая бы чистая она ни была, ― это то место, где патогены встречаются с почвенными бактериями. А в почве бактерии очень разнообразные, и там как раз химическая война идет вовсю. И там много разных кассет с лекарственной устойчивостью. Патогены встретились с почвенными бактериями, произошел перенос генетического материала, и мы получили бактерию с лекарственной устойчивостью.

Те же самые эволюционные модели объясняют, как лекарственная устойчивость распространяется в популяции. Это новый фактор отбора, и в условиях этого фактора это становится очень полезно. Это постепенный процесс. Обычно устойчивость возникает не таким резким скачком, а происходят еще дополнительные мутации, которые ее усиливают и усиливают. И это объясняет, почему курсы антибиотиков надо пропивать до конца. Еще один такой фактор распространения лекарственной устойчивости ― это то, что люди начинают пить антибиотики, не пьют курс до конца, и те варианты, те индивиды, которые чуть-чуть устойчивы, выживают. Там еще нет полной, такой развившейся лекарственной устойчивости, но уже есть некоторый потенциал для этого.

Рекомендуем по этой теме:
56
Молекулярная эволюция

Конкурентов убили, они размножились, и у нас появилась новая популяция, которая уже чуть более устойчива в среднем. Шестеренка на один зубец провернулась. И постепенно вырабатывается полноценная лекарственная устойчивость. В этом смысле, скажем, одним из очень мощных источников лекарственно-устойчивого туберкулеза являются российские тюрьмы. Контингент там и так уже довольно сильно инфицирован палочкой Коха, туберкулезной бациллой, а схема лечения такова, что антибиотики не пропиваются до конца. Соответственно, все эти люди потом выходят на свободу, греются около вентиляторов в метро. Известно, что Россия является центром, из которого выходит туберкулез, который вообще ничем не лечится.

И еще один эффект, чисто экономический. Оказывается, в этой ситуации фармацевтическим компаниям очень невыгодно разрабатывать новые антибиотики, потому что срок жизни антибиотика невелик. Появляется устойчивость, и он уже не нужен. А средства на разработку колоссальные. И в результате за последние пятнадцать лет не было открыто и не было обнаружено ни одного нового класса антибиотиков. Если так будет продолжаться, то мы постепенно свалимся во времена начала XX века, когда основными лекарствами были кумыс и свежий горный воздух.