Заболевание само по себе было описано несколькими годами раньше. В 2005 году были выявлены первые случаи среди молодых женщин, которые одновременно болели нарушением поведения необъяснимой природы и опухолью яичников. Соответственно, было сделано предположение о так называемой паранеопластической природе заболевания, то есть это заболевание, которое вызвано перекрестной реакцией иммунной системы между опухолью и собственной нервной системой.
Что такое паранеопластические поражения нервной системы, какие они бывают и почему возникло такое предположение? Были описаны и другие паранеопластические заболевания. Бывают болезни, повреждающие головной и спинной мозг, повреждающие нервно-мышечные сочленения, повреждающие периферические нервы. При этом развивается клиника либо энцефалита, то есть острого состояния, в котором человек неправильно себя ведет: у него психоз, у него необычные движения, он теряет память, он может впадать в кататонию, в кому, или миелита, когда у человека повреждаются функции спинного мозга. Это может быть повреждение нервов-полинейропатии, когда развивается слабость, или нарушения нервно-мышечной передачи, когда развивается приходящая утомляемость и нарушения мышечной силы.
Все это обусловлено образованием аутоантител к различным структурам нервной системы, а именно к внутриклеточным антигенам — это антитела, которые в практике называются Anti-Hu, Anti-Jo, Anti-Ro, это внутриклеточные антигены нервной системы. Есть антиген, поверхностно расположенный на нервных клетках центральной нервной системы. Один из них — это NMDA-рецептор, о котором мы сегодня подробно будем говорить. Есть антигены, расположенные на нервно-мышечных синапсах, как кальциевозависимые каналы при синдроме Ламберта — Итона, допустим.
Таким образом, для того чтобы подтвердить паранеопластическую природу болезни, нужно несколько факторов, а именно: наличие самой опухоли, наличие антител и доказательство того, что эти антитела непосредственно связываются с иммунной системой и вызывают тот самый неврологический синдром, который мы видим у пациента. И в 2007 году, то есть через два года после первого описания случаев острого развития психических нарушений молодых женщин с опухолью, профессором Далмау была подтверждена эта связь между опухолью, образованием антител и соответствующими клиническими проявлениями. Он наносил антитела, полученные из крови, спинномозговой жидкости пациентов, на срезы нервной ткани животных и отмечал, что антитела из этих биологических жидкостей связываются в первую очередь с тканью гиппокампа. И затем, благодаря методу колокализации с известными антителами, добавленными на эти же срезы, стало понятно, что это антитела к NMDA-рецепторам.
NMDA-рецепторы — это рецепторы, которые передают сигналы в нервной системе. Нейротрансмиттером является глутамат, и они широко представлены во всех отделах нервной системы. В настоящее время описаны серии случаев по 300–500 человек, и тот факт, что эти антитела направлены к NMDA-рецепторам, определяет клиническую картину заболевания следующим образом. Эти антитела связываются с рецепторами и вызывают их интернализацию, то есть погружение внутрь нейронов, соответственно, они уходят с поверхности, и получается, что ухудшается передача через эти рецепторы и ослабляется сигнал, передаваемый глутаматом через эти рецепторы. Глутамат — это возбуждающий нейротрансмиттер, который подает условно положительный сигнал между нервными клетками. Но поскольку многие из этих рецепторов возбуждают тормозные нейроны — ГАМК-нейроны, то получается, что торможение, то есть уменьшение возбуждения тормозных нейронов, приводит к растормаживанию связей во фронтостриальной системе. Получается, уменьшение негативного влияния, то есть тормозящего влияния, приводит к тому, что более активными становятся фронтостриальные системы, которые и приводят к развитию клиники психозов, кататонии, ко всей той необычной клинической картине, которую мы видим.
Известно, что определение этих антител у пациентов с вновь диагностированной шизофренией, например, которая раньше считалась шизофренией, дает положительный результат до 10% случаев. Можно спекулировать и говорить, что до 10% вновь диагностированной во взрослом возрасте шизофрении может быть аутоиммунной, то есть полностью излечиваемой, что в свое время произвело достаточно серьезный сдвиг в сознании как психиатров, так и неврологов в отношении диагностики и лечения психических заболеваний. Это заболевание в первую очередь проявляется у женщин до 30 лет, и больше чем половина из них имеет опухоли, как мы говорили в начале. Опухоли — это в первую очередь тератомы яичников, в которых представлены самые разные ткани. Они являются генератором этих антител, которые впоследствии перекрестно реагируют с иммунной системой.
Лечение этого заболевания соответствует лечению многих аутоиммунных заболеваний, а именно: подавление иммунитета кортикостероидами, вымывание этих антител плазмаферезом, уменьшение активности B-клеток, производящих антитела путем введения моноклональных антител, например, к рецепторам CD20, расположенным на B-клетках; препарат «Ритуксимаб» или менее специфичная иммунно-подавляющая терапия в виде инъекций «Циклофосфана». И в отношении диагностики и лечения здесь очень важным является выявление первичной опухоли и удаление ее.
Самым ярким примером на сегодняшний день известного мне излечения в результате удаления опухоли является случай молодой девушки, которая 6 месяцев находилась в рефрактерном, то есть не поддающемся лечению, эпилептическом бессудорожном статусе, что само по себе очень редкая и жизнеугрожающая ситуация. Не были эффективны ни иммунно-подавляющая терапия, ни терапия противоэпилептическая. Ей был поставлен диагноз энцефалита, вызванного антителами NMDA-рецепторами, исследования яичников давали неоднозначные результаты, но ей, несмотря на то что она находилась в таком тяжелом состоянии, была проведена лапароскопическая операция по удалению яичников, и она вышла из этого статуса и относительно хорошо восстановилась. То есть такое драматическое улучшение возможно при выявлении опухоли и ее своевременном лечении.
Соответственно, у нас в стране сейчас мы проводим диагностику аутоиммунных энцефалитов, и как исследователям со всего мира, так и нам становится ясно, что не все антитела еще известны. Поскольку, так же как в дополнение к уже существующим в 2007 году были описаны новые NMDA-рецепторы как антигены к этим антителам, сейчас, видимо, спектр этих антител шире, чем известно нам. Поэтому наша работа заключается в том, что мы диагностируем у части больных аутоиммунные энцефалиты, но набираем материал, который необходим, для того чтобы в тех случаях, в которых высока вероятность наличия у человека аутоиммунного заболевания, вызванного антителами к клеткам нервной системы, накопить этот материал для дальнейшего выявления новых, до сих пор неизвестных антител, а следовательно, и к разработке лекарств, и к более точной диагностике этих состояний. А лечение этих состояний, как видно на примере, может драматически влиять на жизнь человека.
