Как мы сами принимаем решения — понятно. Например, перед тем как выйти на улицу и решить, что мы хотим на себя надеть, мы можем посмотреть на градусник и в зависимости от показаний термометра надеть ту или иную одежду. Это первый вариант. Второй вариант заключается в том, что мы можем не только посмотреть на градусник, но еще поглядеть, идет ли дождь или нет, — это дополнительная информация. Можно представить себе миллион решений такого рода, которые мы принимаем ежеминутно. Вся наша жизнь состоит из таких интересных дихотомий или альтернатив. И мы все время идем по такому пути.
Происходят логические цепи или обратные связи: если на улице дождь, то я возьму зонтик. Похожие вещи есть в электротехнике. Те, кто создает электросхемы, используют диоды и различные вещи, казалось бы, ведут себя разумно. Клетки тоже ведут себя разумно. Например, если в крови есть какой-то гормон, то некоторые клетки обладают способностью отвечать на наличие этого гормона специфическим изменением уровня работы того или другого гена. И это изменение разумно, потому что начинают быть более или менее активными ровно те гены, которые нужны, и только в тех клетках, в которых надо.
Возникает вопрос: как это все происходит? Ведь клетки не могут посмотреть на градусник. А все происходит опять же на уровне молекулярных взаимодействий, потому что в клетке больше ничего нет. Просто есть взаимодействующие молекулы. Но все так очень хитро устроено, что взаимодействие этих молекул приводит к видимости разумных решений. И это потому, что всякий раз, когда принимались неправильные решения, потомков не осталось. Это просто результат отбора, который происходил на протяжении очень многих лет.
Рассмотрим несколько простых случаев того, как это происходит, чтобы понять, в чем же дело. В стандартной ситуации мы пытаемся передать сигнал из внешней среды или клетка пытается интерпретировать сигнал изменением уровня работы того или иного гена. В конечном счете решения такого рода происходят на уровне того, что один ген стал работать больше, а другой — меньше. При этом ситуации могут быть очень сложные, потому что счет генов идет на тысячи. В нашем случае порядка 30 тысяч. И нужно обеспечить, чтобы их уровень соответствовал задачам сегодняшнего дня.
Происходит интерпретация внешнего сигнала, как правило, следующим путем. Если мы рассмотрим некоторую клетку, которая может отвечать на наличие в среде гормона, а гормон — это просто некая небольшая пептидная молекула, отгороженная от внешнего мира мембраной, то на поверхности этой клетки плавают рецепторы — белковые молекулы, которые находятся частично снаружи, и они могут взаимодействовать с другими молекулами, которые есть во внешней среде. Причем для конкретного гормона у клетки должен быть рецептор, который может с ним провзаимодействовать. Взаимодействие это идет на уровне ключа и замка. Гормон взаимодействует с рецептором, потому что на его молекуле белка, рецептора есть некая впадина или форма, которая в точности повторяет внешнюю форму гормона, поэтому происходит плотное взаимодействие.
Когда такое взаимодействие происходит, рецептор не остается таким же, каким был раньше, а меняет свою форму. Энергия для изменения конформации рецептора получилась из энергии связывания гормона с рецептором. Всякое связывание привносит некоторую энергию в систему, и, если она лишняя, она может найти свое выражение или выход в изменении формы большой молекулы.
Такого рода изменения приводят к тому, что на молекуле рецептора появляются новые, ранее не экспонированные участки, с которыми может взаимодействовать что-то еще. Возникает цепь передачи информации. Каждый участник этой цепи за счет молекулярных взаимодействий с партнером выше по каскаду способен передать сигнал ниже, немного изменившись. Все это направлено на то, чтобы сигнал от мембраны клетки через цитоплазму попал в ядро, потому что именно в ядре находятся гены, которые должны работать.
С точки зрения электротехники сигнал такого рода может затухать, поэтому его нужно увеличить, чтобы он не разводился. Для этого природа тоже нашла соответствующие способы. Вы можете сделать amplifier — усилитель, когда исходное взаимодействие с рецептором гормона приводит к тому, что гормон, рецептор или молекула, связанная с рецептором, начинают работать как фермент. У них появляется новая активность. И они начинают физически навешивать дополнительные молекулы — они называются фосфатные группы — на своих партнеров по взаимодействию. Тем самым в клетке возникает большое количество модифицированных молекул участников каскада. Их количество стало больше. Одно-единственное взаимодействие рецептора и гормона приводит к тому, что чуть ниже по каскаду уже возникают десятки или сотни модифицированных молекул. Они стали модифицированными, потому что исходное взаимодействие вызвало модификацию.
Теперь мы должны перейти на уровень гена. Ген в конкретной системе молчит. И чтобы ген заработал, необходимо, чтобы специальный клеточный фермент — сложная молекулярная машина под названием «РНК-полимераза» — связался с участком ДНК непосредственно перед геном и начал этот ген считывать, то есть делать молекулы РНК. В науке это называется транскрипция. Чем активнее транскрипция гена и чем большее количество РНК с этого гена синтезируется, тем активнее этот ген.
Но если говорить о том, что состояние гена по дефолту молчащее, это просто означает, что РНК-полимераза не может связаться с этим участком, потому что на том участке перед геном, где РНК-полимераза должна связаться, уже находится другой белок, и он называется репрессор. Этот белок находится там исключительно по причине комплементарности между каким-то участком поверхности этого белка и участком ДНК, находящимся перед геном. Они настолько хорошо подходят друг другу, что большую часть времени белок-репрессор сидит на этом участке ДНК. Именно на этом, а не на каком-то другом, потому что у него определенная последовательность, которая определяет структуру.
Если у нас на поверхности клетки возник сигнал, который привел к каскадной передаче измененных макромолекулярных взаимодействий между молекулами, можно представить, что этот сигнал дойдет до нужного места. А нужно, чтобы он дошел ровно до репрессора. И дополнительное взаимодействие с репрессором приведет его к тому, зачем он туда шел. Изменится структура репрессора, так что он больше не будет комплементарен молекуле ДНК, где находился до сих пор. Если он оттуда уйдет, ген окажется открытым, и с него может пойти транскрипция, в таком случае он заработает.
Гормон здесь приведен как пример, который, может быть, просто более понятен или более очевиден. Но в принципе можно себе представить, как таким каскадным способом можно организовать передачу сигнала (signal transduction). Это огромное поле деятельности, масса людей этим занимается — интерпретацией внешнего сигнала генами на уровне макромолекулярных взаимодействий.
Для того чтобы включить или выключить гены, клетка должна воспринять много сигналов. В этом смысле это похоже на погоду. На улице тепло, идет дождь, но может выясниться, что дождь скоро кончится, а потом будет еще и землетрясение. Это большое количество неких входящих данных, которые вы интерпретируете. И с клеткой может статься то же самое. Она может включить или выключить ген при соблюдении целого ряда условий. И это легко организовать по тому же самому принципу. Вы просто усложняете регуляторную сеть. Нужно несколько каскадов, которые в конечном счете все замыкаются на одном и том же регуляторном участке, расположенном перед геном.
При этом тот пример, о котором мы говорили, концептуально простой пример активации гена за счет убирания ингибитора. Есть и другого типа примеры, когда происходит принудительная активация. Они чуть сложнее. Все эти регуляторные воздействия можно комбинировать и получать сложные или правильные, адаптивные изменения уровня активности генов в зависимости от внешних условий.
В этом есть некая практическая польза. Люди должны изучать это ради красоты каскадных путей. Но здесь можно сделать много полезного тем, кто хочет осчастливить человечество и избавить его от всяких напастей, потому что масса болезней вызвана неправильным уровнем работы генов.
Неправильная повышенная активность гена, продукт которого участвует в онкогенезе, может привести к возникновению рака. Но если мы знаем, как происходит активация, как происходит регуляция конкретно этого гена, какие факторы, какие сигналы участвуют в его активации, то идея терапии становится совершенно очевидной. Если ген слишком сильно работает, нужно подавить уровень его активности. А для этого можно прервать сигнал на любой стадии — как на самой внешней, на уровне рецептора, так и внутри клетки.
Новая биология удивительно скучная, она вся сводится к химии, к взаимодействию больших, сложных и интересных молекул. И для того, чтобы шел каскад и передача, нужно, чтобы молекула А провзаимодействовала с молекулой Б. И если у вас есть какая-то дополнительная молекула, которая связывается в этом же участке молекулы А и блокирует место взаимодействия со следующим участником каскада, она будет изменять уровень работы гена. И у ученых, и у медиков появляются способы и возможности рациональной, таргетированной, адресной манипуляции сигнальными каскадами для регулирования работы наших генов.
