Генетический шум

Есть возможность обеспечить изменчивость не в связи с изменениями генетического текста, не в связи с наличием мутаций в самой последовательности ДНК. И раньше не все понимали, насколько широк комплекс такого рода. Он носит название эпигенетики — того, что находится над генетикой. Эпигенетическое событие или явление подразумевает то, что две клетки отличаются друг от друга. Интересно, что мы можем невооруженным взглядом увидеть, что они разные, несмотря на то что генетическая информация в них одинаковая.

В этом случае возникает непонимание, как это может быть, если мы знаем, что все в генах. Несмотря на то что рецепт (ДНК) фактически одинаковый, блюдо (клетка) получается разным, и одна из причин таких эпигенетических событий связана с генетическим шумом.

Явление генетического шума возникает с необходимостью — по причине того, что при рассматривании процесса деления клетки мы всегда думаем, что после того, как клетка разделилась, возникли две идентичные копии. И действительно, по крайней мере в случае наследственной информации, ДНК, есть специальные механизмы, которые очень точно обеспечивают равномерное распределение полного набора генов как одной дочери, так и другой при делении материнской клетки. И при этом, если не произошло каких-то дополнительных мутаций в процессе репликации ДНК, каждая из дочерних клеток является клоном, то есть совершенно идентична материнской клетке с точки зрения генетической информации.

Но ведь в дочернюю клетку попадает не только ДНК. Туда также попадает цитоплазма родительской клетки. Цитоплазма — это то, что составляет клетку. Если клетка — это некий мешочек с ферментами, то вот есть мембрана и внутри цитоплазма, а в цитоплазме плавает ДНК, и это принципиально. Если можно передать абсолютно идентичные копии ДНК каждой из дочерних клеток, то абсолютно одинаковые количества цитоплазмы в дочерние клетки передать нельзя. Всегда будет небольшая ошибка. При этом ошибка в этом распределении будет тем больше потенциально, чем меньшее количество молекул нужно распределить.

Если в материнской клетке было несколько миллионов каких-то биологических молекул, то после того, как клетка разделилась, где-то полмиллиона оказалось в каждой из дочерних клеток. И в этом смысле генетический шум небольшой. Но если в исходной, в материнской клетке было совсем небольшое количество молекул, то возникает ситуация, когда шум становится очень и очень важным. Хотя в биологии чем меньше количество, тем важнее функция, — по крайней мере, для ряда молекул это справедливо.

Представим себе, что в родительской клетке было шесть молекул какого-то вещества и эти молекулы совершенно свободно распределялись по цитоплазме. После того как клетка поделилась на две равные части, мы не можем гарантировать, что в каждой из дочерних клеток оказалось по три молекулы, — может быть, там было пять и один. А может так статься, что в одной клетке оказалось шесть, а в другой ноль. Это и есть генетический шум. Если бы мы посмотрели на тысячи событий такого рода, то в целом распределение было бы близко к 3 и 3. Но всегда будут варианты, представляющие собой генетический шум, который становится сильнее при меньшем количестве распределяемых молекул. Наличие такого шума оказывает очень глубокое влияние на дальнейшую судьбу клеток.

Представим себе, что для перехода в новое качество, для изменения типа ткани, которую будет образовывать дочерняя клетка, нужно, чтобы какой-нибудь ген выключился. И что в исходном материнском состоянии этот ген действительно выключен, потому что есть молекулы-ингибиторы, которых немного, которые ингибируют активность этого гена. Если произошло неравномерное распределение молекулы-ингибитора после процесса деления, может так статься, что в одной из дочерних клеток ингибитора не окажется вообще, ген начнет работать, клетка действительно поменяет свое качество. А дальше дело техники, потому что в клетке есть система специальных положительных связей, которые поддерживаются за счет механизмов.

Начав с клетки одного типа, поделив генетическую информацию равномерно между двумя дочерними клетками, мы приходим к тому, что потомство этих дочерних клеток будет совсем не одинаковое. А все началось ровно с этого случайного, казалось бы, неравномерного распределения молекул.

Все, что я сейчас рассказал, — это и есть теоретическая концепция, которая не вызывает отторжения. Но так как биология является экспериментальной наукой, то сложность заключается в том, как продемонстрировать, что генетический шум действительно есть и играет функциональную роль. Он является совершенно необходимым следствием неравномерного разделения в дочерних клетках небольшого количества важных молекул, в этом прорыв. В биологии, как и везде, лучше один раз увидеть, ведь когда что-то видишь, то уже точно знаешь, что это так.

И в последние 10–15 лет наша способность видеть молекулы в живой клетке резко возросла. И связано это, с одной стороны, с развитием микроскопии, а с другой — с применением замечательных белков, которые называются флюоресцентными. Это белки, гены которых исходно находятся в медузах. Но выясняется, что такого рода белок и ген можно из медузы извлечь и ввести в любую другую клетку, которая вам интересна, и теперь вы просто смотрите в микроскоп за распределением молекул флюоресцентного белка в процессе, например, деления клетки.

Представьте следующую ситуацию: у вас есть клетка, в ней содержится небольшое количество флюоресцентного белка, который нужно присоединить к желаемой молекуле, после чего она начинает светиться. Вы стартуете из исходного состояния, когда вы можете посмотреть на какую-то клетку и видите в ней некий уровень свечения. Этот уровень свечения показывает вам, сколько именно молекул, на которые вы смотрите, в клетке присутствует. А дальше вы ждете и смотрите, что происходит с этой клеткой, когда она делится. И вы можете предположить, что у вас будет равномерное свечение после деления или оно будет резко неравномерным. Выясняется, что оно очень неравномерно, что всегда есть вплоть до десятка процентов клеток, в которых произошел очень резкий выброс от среднего по больнице распределения. Таким образом шум можно увидеть.

Конкретный пример, на котором можно показать, почему важен генетический шум, — это то, что мы делаем, когда рассматриваем процесс заражения бактериальной клетки бактериофагом, вирусом бактерий. Имеется ситуация, когда клетка к этому вирусу устойчива и вирус ее не должен заражать. Но давно известно, что с небольшой частотой, в одном из ста тысяч случаев, вирус умудряется эту клетку заразить. А дальше происходит некоторое его изменение после такого успешного акта заражения, и он приобретает способность заразить все остальные клетки. В результате у вас получается продуктивная инфекция, вирус побеждает, и все клетки умирают.

Мы знаем, что клетка как была формально устойчивой к вирусу, так она и осталась. То, что происходит, можно посмотреть под микроскопом. Была создана специальная генетическая линия клеток, где белок, закодированный в геноме растений, который не позволяет вирусу эффективно размножаться, был слит генетически с одним из этих флюоресцентных белков, а клетки были все зеленого цвета, они же устойчивы к вирусу. Но если посмотреть на множество клеток под микроскопом, то видно, что есть клетки более зеленые, а есть менее зеленые, а есть клетки, которые в конкретный момент совсем не зеленые, но они потом позеленеют, однако здесь и сейчас они не зеленые.

Если на всю популяцию клеток, за каждой из которых мы можем следить в микроскоп, налить вирус, то вы видите, что те редкие клетки, которые сейчас по случайной причине не имеют белка-ингибитора, не зеленые, вирус к ним присоединяется. Он присоединяется и к другим клеткам, но от этого никакого толку нет. Но, присоединившись к этим редким клеткам, которые в данный момент здесь и сейчас совершенно случайно не имеют ингибитора, вирус умудряется продуктивно их заразить, производится вирусное потомство, которое оказывается модифицировано специальным способом. А дальше инфекция распространяется уже по всей палате, и все умирают.

Тот пример, который я привел, фундаментальный и для народного хозяйства особого значения не имеет, но мы должны про это знать, потому что это полезно. Вот Эйнштейн говорил, что Бог не играет в кости, тем не менее жизнь в кости, безусловно, играет.

Но это имеет и медицинское значение. Роль случая оказывается очень важна, в частности, при антибиотикотерапии, потому что так же, как в случае с вирусом и бактерией, при применении антибиотиков всегда будут возникать ситуации, когда на некоторые клетки антибиотик просто не действует, причем не потому, что они генетически изменены. Все сейчас волнуются о возникновении устойчивых форм бактерий, здесь мы говорим именно о дарвиновском варианте бактерий, у которых изменена их генетическая структура, так что антибиотик на них не действует вообще. Но, оказывается, это, может быть, даже не нужно, потому что всегда в большой популяции бактерий будет небольшое количество клеток, которые ничем особым, казалось бы, не отличаются от своих товарок, за тем лишь исключением, что по воле случая в данный момент они устойчивы к антибиотику. После того как антибиотикотерапия закончена, эти клетки становятся источником будущего поколения клеток, и инфекция возвращается.