Поиск и открытие новой вторичной структуры белка
Мы познакомились с Майклом Стернбергом в начале 1990-х годов, когда я приехал работать в Imperial Cancer Research Fund — неправительственную частную исследовательскую лабораторию в Англии, которая занимается исследованием рака. Профессор Стернберг был заведующим лабораторией биомолекулярного моделирования в Cancer Research Fund. Я приехал к нему работать и провел там три года в качестве research fellow. При нашей первой встрече мы утвердили тему нашей работы — поиск новой структуры белка. Этим он авторизовал мою деятельность в рамках данной темы в его лаборатории. В дальнейшем мы обсуждали ход работы, полученные результаты, их анализ и форму публикации.
Вместе мы занимались изучением структуры белков как строительных блоков организма. До этого было известно, что в белках существуют вторичные структуры — альфа-спирали и бета-структуры. Они были найдены в 1950-х годах, и их существование было доказано экспериментально. Наша идея заключалась в том, что есть еще один ранее неизвестный основной тип таких структур. В отличие от закрученной вправо альфа-спирали, эта структура закручена влево и называется спиралью типа полипролин II. До того как мы с Майклом Стернбергом сделали большой анализ имеющихся структур белка, в существование этой структуры никто не верил. Мы проанализировали экспериментальные структуры белков из базы данных PBD и показали, что эта спираль существует и выполняет несколько важных функций.
Поиск этой структуры я начал в Москве в 1988 году. Здесь при помощи других методик были сделаны экспериментальные работы, которые тоже показали вероятное наличие этой спирали. Исследование с Майклом в Лондоне и работа в Москве заложили основу для открытия нового структурного типа белка, его вторичной структуры.
В 1993 году в Journal of Molecular Biology была опубликована наша первая совместная статья. А затем, двадцать лет спустя, в 2013 году, мы с Майклом Стернбергом опубликовали еще одну статью в том же журнале, где рассмотрели прогресс всех исследований в области этой структуры левой спирали типа полипролин II, чтобы понять, что изменилось с тех пор. Проанализировав массу опубликованных за последние двадцать лет работ, мы пришли к выводу, что наше предположение 1993 года подтвердилось.
Коллаборация с Майклом Стернбергом очень помогла этому поиску, потому что в 1990-х годах в российской науке был провал. Провести эти исследования на таком уровне, как я это сделал в Лондоне, я бы не смог. Более того, Imperial Cancer Research Fund был в то время и остается сейчас передовым во многих областях. Лаборатория биомолекулярного моделирования — это прогрессивный исследовательский центр в области моделирования структуры белков. Работа в ней помогла провести и опубликовать наше исследование своевременно, что тоже очень важно для науки.
Структура белка
Для понимания сути и значимости нашего исследования необходимо знать, что такое белки. Белки — это молекулы, из которых построена вся жизнь. Именно они кодируются генами в ДНК и далее выполняют практически все функции в организме. Для белков важна пространственная структура, за счет которой они, во-первых, формируют клетки, а во-вторых, функционируют должным образом. Для понимания взаимодействия белков важно знать их пространственную структуру.
Структуры белков имеют несколько уровней. Первичная структура — это последовательность аминокислот. Вторичная — это длинные цепочки аминокислот, их расположение, формирование спиралей и изгибов. Третичная структура — это способ сложения вторичной структуры, участков белка, в молекуле.
Мы работали над вторичной структурой белка и пытались исследовать до сих пор не найденные типы вторичных структур. Типы структур варьируются не бесконечно. Есть закрученная вправо альфа-спираль, есть бета-структура — это уложенные друг напротив друга цепочки аминокислот, которые связаны водородными связями. Раньше считалось, что таких линейных типов вторичных структур всего два, но мы обнаружили, что есть еще один — полипролиновая спираль. От других вторичных структур эта спираль отличается вытянутым характером, большим шагом спирали и характером стабилизации структуры. В ней нет регулярной сетки водородных связей, стабилизирующих альфа-спираль и бета-структуру.
Особенность этих спиралей заключается в том, что они не такие длинные, как другие спирали в белках. Они лежат на поверхности и образуют сайты взаимодействия белков и белков с нуклеиновыми кислотами. Так как большинство функций белков основаны на взаимодействии белков друг с другом или с более мелкими пептидами, обнаруженная структура становится особенно важной, потому что играет основную роль в этом процессе.
Применение результатов
Наше исследование непосредственно не связано с поиском лекарственных средств лечения рака, но в то же время как фундаментальное исследование оно предоставляет прочное основание для дальнейших поисков. Отличительная черта Imperial Cancer Research Fund заключается в том, что он занимается не только медицинскими и лекарственными исследования, но и имеет дело с фундаментальными задачами, которые непосредственно не выходят на лечение, но дают ответы на важные вопросы вроде «Как взаимодействуют белки?». Это важно для лечения, потому что оно всегда связано с взаимодействием белков с лекарственными препаратами, например с низкомолекулярными соединениями или пептидами. В этом смысле фундаментальное исследование дает ответ на один из вопросов, который возникает в прикладных исследованиях, а также обозначает направление дальнейших поисков.
