Авторы использовали клинические данные, а также результаты собственных экспериментальных исследований на животных, что позволяет составить более полное представление о природе и причинах развития PPD. В статье охарактеризованы встречаемость и основные симптомы послеродовой депрессии; проанализированы наиболее существенные биологические и социальные факторы риска возникновения этого заболевания.
В заключительном разделе представлены группы лекарственных препаратов, перспективные с точки зрения возможностей специфической коррекции послеродовой депрессии.
Распространенность и симптомы
Материнскую или послеродовую депрессию (postpartum depression, PPD) выделяют из группы депрессивных нарушений психики как отдельное заболевание в основном по критерию времени — патология развивается в период до одного года после рождения ребенка. По данным, полученным в разных исследованиях, подобное состояние регистрируется у 10–15% женщин [21 ]Horowitz J.A., Murphy C.A., Gregory K.E. et al. A community-based screening initiative to identify mothers at risk for postpartum depression // J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs. — 2011. — Vol. 40, № 1. — P. 52-61.; [23 ]LaCoursiere D.Y., Barrett-Connor E., O’Hara M.W. et al. The association between prepregnancy obesity and screening positive for postpartum depression // British J. Obstet. Gynaecol. — 2010. — Vol. 117, № 8. — P. 1011-1018.; [33 ]Miyake Y., Tanaka K., Sasaki S. Employment, income, and education and risk of postpartum depression: the Osaka maternal and child health study // J. Affect. Disord. — 2011. — Vol. 130, № 1-2. — P. 133-137., иногда указываются и более широкие границы встречаемости. Во многих случаях PPD является продолжением расстройств, исходно имевшихся у женщины, а также возникших во время беременности [53 ]Wisner K.L., Mozes-Kolko E.L., Sit D.K.Y. Postpartum depression: a disorder in search of a definition // Arch. Womens Ment. Health. — 2009. — Vol. 13. — P. 37-40., однако далее мы будем рассматривать особенности материнской депрессии, возникающей именно после родов.
Высокая частота PPD в популяции противоречит расхожему мнению о деторождении как панацее от расстройств настроения и нарушений психики. Кроме того, депрессивноподобные симптомы в околородовой период нередко воспринимаются молодой матерью и ее окружением как незначимое явление, которое впоследствии пройдет само собой. С этими и некоторыми другими причинами связана слабая степень изученности материнской депрессии, особенно в странах с более низким уровнем жизни. Люди часто не отдают себе отчет о необходимости врачебной помощи в подобной ситуации.
Молодая мать, затрачивающая огромные силы на уход за ребенком, нередко практически не заботится о собственном психическом состоянии. При развитии депрессии это чревато нарушениями питания, невниманием к медицинским предписаниям по уходу за собой и новорожденным. Показано, что женщины, страдающие послеродовой депрессией, часто неадекватно оценивают эмоциональные реакции собственного ребенка, особенно негативные [44 ]Stein A., Arteche A., Lehtonen A. et al. Interpretation of infant facial expression in the context of maternal postnatal depression // Infant Behav. Dev. — 2010. — Vol. 33, № 3. — P. 273-278..
Кроме этого, к основным симптомам PPD относят:
постоянную усталость, нарушения сна и аппетита;
состояние глубокой печали и опустошенности, «эмоциональной тупости»; частый плач;
отстранение от семьи, друзей, ранее приятных занятий;
сильную озабоченность и беспокойство о ребенке, страх навредить ему либо, наоборот, отсутствие интереса к новорожденному;
мысли о самоубийстве [46 ]Stevens L.M. Postpartum depression // JAMA. — 2010. — Vol. 304, № 15. — P. 1736..
Подобное состояние нередко сопровождается ростом потребления табака, алкоголя и наркотиков, а также крайне отрицательно сказывается на атмосфере в семье [16 ]Fishnell A. Depression and anxiety in pregnancy // J. Popul. Ther. Clin. Pharmacol. — 2010. — Vol. 17, № 3. — P. 363-369..
Воздействие на мать и ребенка
Помимо нарушения психического здоровья женщины, послеродовая депрессия может привести и к некоторым физическим расстройствам, например к частым головным болям, сбоям менструального цикла. Заболеванию могут сопутствовать и другие соматические проявления: головокружение, тошнота, озноб и тому подобное. Вместе с нарушением настроения и общего морального благополучия эти симптомы оказывают значительное влияние на качество жизни женщины и повышают риск появления более серьезных проблем со здоровьем в дальнейшем.
Чрезвычайно важным следствием материнской депрессии является то, что нарушение взаимодействия между матерью и ребенком может привести к отставленным отклонениям в его физическом, умственном и эмоциональном развитии. Обнаружено, что материнская депрессия является фактором риска в отношении психопатологий потомства — в частности, депрессивности, расстройств внимания, повышенной возбудимости [8 ]Ayissi L., Hubin-Gayte M. Irritabilite du nouveau-ne et depression maternelle du post-partum // Psychiatry. — 2007. — № 1. — P. 55.; [12 ]Clavarino A.M., Mamun A.A., O’Callaghan M. et al. Maternal anxiety and attention problems in children at 5 and 14 years // J. Atten. Disord. — 2010. — Vol. 13, № 6. — P. 658-667.; [49 ]Tompson M.C., Pierre C.B., Boger K.D. et al. Maternal depression, maternal expressed emotion, and youth psychopathology // J. Abnorm. Child. Psychol. –2010. — Vol. 38, № 1. — P. 105-117.. Авторы исследований, проведенных на экспериментальных животных, связывают подобный эффект с нарушением развития гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси путем тканеспецифичного влияния на экспрессию генов [22 ]Kurata A., Morinobu S., Fuchikami M. et al. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring // Horm. Behav. — 2009. — Vol. 56, № 1. — P. 112-120.; [50 ]Weaver I.C.G., Meaney M.J., Szyf M. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103, № 9. — P. 3480-3485..
Имеются данные по связи PPD со снижением количества баллов по шкале Апгар и нарушением сна у детей в возрасте 12 месяцев [40 ]Pinheiro K.A., Pinheiro R.T., Silva R.A. et al. Chronicity and severity of maternal postpartum depression and infant sleep disorders: a population-based cohort study in southern Brazil // Infant. Behav. Dev. — 2011. — Vol. 34, № 2. — P. 371-373., а также с более низкими значениями IQ в возрасте 14–15 лет [16 ]Fishnell A. Depression and anxiety in pregnancy // J. Popul. Ther. Clin. Pharmacol. — 2010. — Vol. 17, № 3. — P. 363-369.. Однако результатов долгосрочных исследований диады «мать в депрессивном состоянии ⇔ ребенок» не так много, и итоги их разнятся. Например, Grote с соавт. [19 ]Grote V., Vik T., von Kries R. Maternal postnatal depression and child growth: a European cohort study // BMC Pediatrics. — 2010. — Vol. 10, № 14. — P. 1-8., изучая связь депрессии у матери и развития ребенка до двух лет по данным европейских клиник, не выявили достоверного влияния PPD на массу тела и прочие антропометрические показатели. Авторы предполагают, что корреляция этих признаков в работах других авторов связана с проведением исследований в странах с низким уровнем жизни, когда наличие у матери депрессии является компонентом более широкого комплекса неблагоприятных воздействий. Однако в любом случае очевидно, что грамотная терапия заболевания матери будет оказывать благоприятное влияние на развитие ребенка.
Факторы риска
Кроме наличия эпизодов депрессии или иных психиатрических расстройств в анамнезе исследования выявили группы риска с более высокой встречаемостью PPD. К ним относятся роженицы подросткового возраста, матери-одиночки, безработные женщины, случаи незапланированной беременности или тяжелого ее протекания, нарушения питания [24 ]Lanzi R.G., Bert S.C., Jacobs B.K. et al. Depression among a sample of first-time adolescent and adult mothers // J. Child. Adolesc. Psychiatr. Nurs. — 2009. — Vol. 22, № 4. — P. 194-202.; [29 ]Micali N., Simonoff E., Treasure J. Pregnancy and post-partum depression and anxiety in a longitudinal general population cohort: the effect of eating disorders and past depression // J. Affect. Disord. — 2011. — Vol. 131, № 1-3. — P. 150-157.. Повышенный уровень стресса во время беременности, жестокость в семье также негативно сказывается на психологическом состоянии молодой матери.
Кроме того, свою роль играет количество детей в семье, уровень социальной поддержки и взаимоотношения с друзьями и родственниками, особенно характер отношений с отцом ребенка [7 ]Akincigil A., Munch S., Niemczyk K.C. Predictors of maternal depression in the first year postpartum: marital status and mediating role of relationship quality // Soc. Work Health Care. — 2010. — Vol. 49, № 3. — P. 227-244.; значимое влияние оказывает наличие никотиновой или иной зависимости [42 ]Ryan D., Milis L., Misri N. Depression during pregnancy // Can. Fam. Physician. — 2005. — Vol. 51. — P. 1087-1093.. Даже в развитых странах чаще послеродовая депрессия диагностируется у иммигрировавших женщин (Канада) [32 ]Miszkurka M., Goulet L., Zunzunegui M.V. Contributions of immigration to depressive symptoms among pregnant women in Canada // Can. J. Public. Health. — 2010. — Vol. 101, № 5. — P. 358-364.. Обнаруживается связь выраженности PPD с условиями работы матери: обеспеченностью декретным отпуском, возможностью варьировать график занятости в зависимости от режима ухода за ребенком и так далее [13 ]Cooklin A.R., Canterford L., Strazdins L. et al. Employment conditions and maternal postpartum mental health: results from the longitudinal study of australian children // Arch. Womens Ment. Health. — 2011. — Vol. 14, № 3. — P. 217-225.. К факторам, провоцирующим PPD, можно отнести физическое состояние женщины после родов: наличие швов, усталость, трудности с туалетом, принятием пищи, отсутствие комфорта в палате. Молодые матери, которые боятся потерять тонкость талии, переживают за состояние фигуры, болезненно воспринимают появление обвисшего живота, волнуются, что им не удастся восстановить прежние формы. Показано, что на формирование послеродовой депрессии может влиять наличие лишнего веса во время беременности [23 ]LaCoursiere D.Y., Barrett-Connor E., O’Hara M.W. et al. The association between prepregnancy obesity and screening positive for postpartum depression // British J. Obstet. Gynaecol. — 2010. — Vol. 117, № 8. — P. 1011-1018.. Кроме того, происходит смена социальной роли, прежние интересы и занятия отходят на второй план, уступая место роли хранительницы домашнего очага и реализации родительской мотивации. Часто в послеродовой период женщина находится в состоянии своего рода социальной и информационной изоляции, поскольку основную массу усилий и времени нужно посвятить новорожденному. Очевидно, что непосредственное участие и поддержка со стороны близких могут облегчить ее состояние и предотвратить либо ослабить развитие PPD.
В некоторых исследованиях авторы прослеживают связь риска развития послеродовой депрессии с диетой женщины — например, с поступлением в организм достаточного количества полиненасыщенных жирных кислот омега-3 или морепродуктов [27 ]Levant B. N-3 (omega-3) Fatty acids in postpartum depression: implications for prevention and treatment // Depress. Res. Treat. — 2011. — Vol. 2011, ID 467349. — 16 p.; [33 ]Miyake Y., Tanaka K., Sasaki S. Employment, income, and education and risk of postpartum depression: the Osaka maternal and child health study // J. Affect. Disord. — 2011. — Vol. 130, № 1-2. — P. 133-137.. Скорее всего, эти факторы следует рассматривать как часть более широкого комплекса условий. Известно, что разнообразный полноценный рацион благоприятно сказывается на течении беременности в целом, и, следовательно, у женщины не появляется дополнительных поводов для беспокойства.
Нейробиология материнской мотивации в норме
Очевидно, что для эффективного поиска способов лечения послеродовой депрессии и нарушений родительского поведения необходимо иметь представление о специфических механизмах формирования материнской мотивации.
За инициацию и поддержание материнского поведения у крыс ответственны в первую очередь медиальная преоптическая область гипоталамуса (МПО) и прилежащее ядро прозрачной перегородки (nucleus accumbens, относится к базальным ганглиям больших полушарий). В обзоре Numan [37 ]Numan M. Motivational systems and the neural circuitry of maternal behavior in the rat // Dev. Psychobiol. — 2007. — Vol. 49, № 1. — P. 12-21. указывается, что МПО вместе с расположенным рядом с ней bed nucleus of stria terminalis (BNST) облегчает реакцию самок на стимулы, исходящие от новорожденных. Происходит это на фоне выделяющихся в ходе беременности, сразу после родов и при кормлении гормонов (пролактина, эстрадиола, окситоцина). Важную роль МПО и BNST подтверждают данные о том, что их разрушение приводит к полному или частичному торможению материнских реакций [26 ]Lee A., Clancy S., Fleming A.S. Mother rats bar-press for pups: effects of lesions of the mpoa and limbic sites on maternal behavior and operant responding for pup-reinforcement // Behav. Brain. Res. — 2000. — Vol. 108, № 2. — P. 215-231.; [28 ]Li M., Davidson P., Budin R. et al. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on maternal behavior in postpartum female rats // Schizophr. Res. — 2004. — Vol. 70, № 1. — P. 69-80.; [35 ]Numan M., Rosenblatt J.S., Komisaruk B.R. Medial preoptic area and onset of maternal behavior in the rat // J. Comp. Physiol. Psychol. — 1977. — Vol. 91, № 1. — P. 146-164.; [36 ]Numan M., Insel T.R. The neurobiology of parental behavior. // New York: Springer, 2003. — 418 p.; [39 ]Pereira M., Morrell J.I. The changing role of the medial preoptic area in the regulation of maternal behavior across the postpartum period: facilitation followed by inhibition // Behav. Brain. Res. — 2009. — Vol. 205, № 1. — P. 238-248..
По-видимому, описанные области мозга не только специфически активируют материнское поведение, но и подавляют опосредованные миндалиной и околоводопроводным серым веществом конкурирующие мотивационные состояния, вызывающие избегание детенышей во время беременности (негативная реакция на запах новорожденных) [10 ]Brunton P.J., Russell J.A. The expectant brain: adapting for motherhood // Nat. Rev. Neurosci. — 2008. –Vol. 9, № 1. — P. 11-25..
Numan с соавт. [37 ]Numan M. Motivational systems and the neural circuitry of maternal behavior in the rat // Dev. Psychobiol. — 2007. — Vol. 49, № 1. — P. 12-21. показали, что МПО посылает глутаматергические эфференты к такой структуре, как вентральная тегментальная область (VTA). Дофаминергические проекции VTA идут, в свою очередь, к прилежащему ядру (NAcc) (см. рис. 1). Прилежащее ядро проецируется в вентральный паллидум (VP), связанный с передними ядрами таламуса. Таламус совместно с фронтальной корой обеспечивает связь между материнской мотивацией и движением, запуская непосредственную реализацию поведенческих программ [37 ]Numan M. Motivational systems and the neural circuitry of maternal behavior in the rat // Dev. Psychobiol. — 2007. — Vol. 49, № 1. — P. 12-21..
Нейробиология PPD: гормональная абстиненция
Некоторые исследования [10 ]Brunton P.J., Russell J.A. The expectant brain: adapting for motherhood // Nat. Rev. Neurosci. — 2008. –Vol. 9, № 1. — P. 11-25.; [47 ]Stoffel E.C., Craft R.M. Ovarian hormone withdrawal-induced «depression» in female rats // Physiol. Behav. — 2004. — Vol. 83, № 3. — P. 505-513. позволяют предположить, что наблюдаемые при послеродовой депрессии изменения в функционировании медиаторных систем мозга отчасти являются следствием резкого снижения концентрации женских половых гормонов в крови сразу после родов. Для проверки этой гипотезы самкам крыс хронически инъецировали прогестерон и эстрадиол, что имитировало гормональный фон при беременности [47 ]Stoffel E.C., Craft R.M. Ovarian hormone withdrawal-induced «depression» in female rats // Physiol. Behav. — 2004. — Vol. 83, № 3. — P. 505-513.. После отмены препаратов был обнаружен рост депрессивных проявлений в экспериментальной группе по сравнению с контролем, в то время как показатели тревожности и общей двигательной активности крыс не различались. В другом исследовании [48 ]Stolzenberg D.S., Zhang K.Y., Luskin K. et al. A single injection of 17beta-estradiol at the time of pup presentation promotes the onset of maternal behavior in pregnancy-terminated rats // Horm. Behav. — 2009. — Vol. 56, № 1. — P. 121-127. показано, что после искусственного прерывания беременности на 15-й день материнское поведение у самок крыс возникало через двое-трое суток после предъявления донорских детенышей. В случае же предварительного введения эстрадиола родительские реакции проявлялись немедленно.
Известно, что эстрогены и прогестерон в больших количествах продуцируются во время беременности и оказывают чрезвычайно важное для поддержания беременности и обеспечения своевременных успешных родов периферическое влияние. Кроме этого, во время беременности они серьезно воздействуют на мозг, регулируя активность различных нейромедиаторных систем и нервных центров, в том числе МПО [10 ]Brunton P.J., Russell J.A. The expectant brain: adapting for motherhood // Nat. Rev. Neurosci. — 2008. –Vol. 9, № 1. — P. 11-25..
Нейробиология PPD: врожденная предрасположенность к депрессии
Для исследования механизмов депрессивноподобных проявлений используются фармакологические агенты либо линии животных с определенными нарушениями поведения. Второй путь позволяет выявить роль генетической предрасположенности к материнской депрессии и связь PPD с некоторыми наследственными заболеваниями. Например, обнаружены признаки общей депрессивности у крыс линии WAG/Rij, для которых, кроме того, характерны приступы абсанс-эпилепсии [43 ]Sarkisova K.Y., Kuznetsova G.D., Kulikov M.A. et al. Spike-wave discharges are necessary for the expression of behavioral depression-like symptoms // Epilepsia. — 2010. — Vol. 51, № 1. — P. 146-160.. Отмечено увеличение времени иммобилизации в ходе «принудительного плавания» (реакция «отчаяния») и снижение потребления сахарозы (ангедония). Поведение крыс WAG/Rij соответствует симптомам дофамин-зависимой депрессии, обусловленной рецепторами типа D2 [4 ]Саркисова К.Ю., Куликов М.А., Мидзяновская И.С. и др. Дофамин-зависимый характер депрессивноподобного поведения у крыс линии WAG/Rij с генетической absence-эпилепсией // Журн. Высш. Нервн. Деят. — 2007. — Т. 57. — С. 91-102..
Нами был изучен уровень материнской мотивации у самок этой линии в сравнении с самками Wistar. Оказалось, что для крыс WAG/Rij характерна низкая выраженность родительских реакций: число подходов к новорожденным и число их переносов достоверно снижено по сравнению с Wistar [15 ]Dobryakova Y.V., Dubynin V.A., van Luijtelaar G. Maternal behavior in a genetic animal model of absence epilepsy // Acta Neurobiol. Exp (Wars). — 2008. — Vol. 68, № 4. — P. 502-508.. Причиной этих и других поведенческих особенностей, присущих животным линии WAG/Rij, по-видимому, является общее нарушение деятельности потребностно-мотивационных центров мозга, связанное со стабильно эпилептиформным статусом нервной системы. Мы склонны рассматривать крыс линии WAG/Rij как генетическую модель послеродовой депрессии, которую можно использовать для отработки методов коррекции PPD.
Другим примером такого подхода являются врожденно предрасположенные к депрессии крысы линии Flinders Sensitive (FSL). Lavi-Avnon с соавт. [15 ]Lavi-Avnon Y., Weller A., Finberg J.P. et al. The reward system and maternal behavior in an animal model of depression: a microdialysis study // Psychopharmacol. (Berl). — 2008. — Vol. 196, № 2. — P. 281-291. показали, что у животных этой линии, в отличие от контроля (крысы Sprаgue-Dawley), не возрастало количество дофамина в NAcc во время контакта с новорожденными. При этом интенсивность разрушения дофамина до L-DОРАС у них была выше. У крыс Sprаgue-Dawley нормально вырабатывалась реакция предпочтения места, и из двух одинаковых камер они, в отличие от FSL, выбирали ту, которая ассоциировалась с детенышами. Интересно при этом, что другие подкрепляющие стимулы (например, вода после периода питьевой депривации) вызывали у FSL нормальное формирование предпочтения.
Нейробиология PPD: роль стресса
В комплексных исследованиях распространенности послеродовой депрессии многократно показано влияние тяжелых, стрессорных ситуаций во время беременности и после родов на риск развития заболевания. Например, более чем на 10% выросла частота депрессии у женщин, подвергшихся воздействию урагана «Катрина», прошедшего по юго-востоку США в августе 2005 года [54 ]Xiong X., Harville E.W., Mattison D.R. et al. Hurricane Katrina experience and the risk of post-traumatic stress disorder and depression among pregnant women // Am. J. Disaster Med. — 2010. — Vol. 5, № 3. — P. 181-187.. Показан повышенный риск материнской депрессии у женщин, так или иначе затронутых событиями 11 сентября 2001 года в Нью-Йорке [17 ]Gershoff E.T., Aber J.L., Ware A. et al. Exposure to 9/11 among youth and their mothers in New York City: enduring associations with mental health and sociopolitical attitudes // Child Dev. — 2010. — Vol. 81, № 4. — P. 1142-1160.. Среди стрессорных факторов, влияющих на развитие PPD, называют гибель любимого человека, развод, потерю работы [41 ]Robertson E., Grace S., Wallington T. et al. Antenatal risk factors for postpartum depression: a synthesis of recent literature // General Hospital Psychiatry. — 2004. — Vol. 26, № 4. — P. 289-295.. Саму беременность и роды можно расценивать как состояние физического и психологического стресса для женщины, особенно в случае каких-либо осложнений.
На уровне нервной системы стресс сопровождается повышением активности норадренергической системы. Ее эффекты способны конкурировать с действием дофамина, ослабляя материнское поведение. Данные литературы свидетельствуют о наличии норадренергических входов, регулирующих выброс дофамина; доказано, что введение норадреналина в VTA снижает активность дофаминергических нейронов [36 ]Numan M., Insel T.R. The neurobiology of parental behavior. // New York: Springer, 2003. — 418 p..
Вместе с тем кратковременный (ситуативный) стресс способен усиливать материнское поведение и в особенности материнскую агрессию. В исследованиях, проводимых в нашей лаборатории, родительские реакции крыс оцениваются в разных условиях — при красной (более комфортной) и яркой (более стрессогенной) освещенности арены экспериментальной установки. Наблюдения показывают, что материнское поведение самок при ярком свете активируется [1 ]Добрякова Ю.В., Ивлева Ю.А., Дубынин В.А. и др. Влияние опиоидного антагониста налоксона на материнскую мотивацию белых крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2005. — Т. 140, № 7. — С. 14-17.. В данном случае, очевидно, проявляет себя сформулированный еще А. А. Ухтомским принцип доминанты [6 ]Ухтомский А. А. Доминанта // СПб. — Питер. — 2002. — С. 113-151.. В ситуации, когда поведение преимущественно подчинено материнской мотивации, любой дополнительный невредящий сенсорный стимул (например, яркий свет) способен в еще большей степени усиливать ее манифестации.
Нейробиология PPD: фармакологические исследования
Выше были описаны мозговые структуры, участвующие в формировании как материнского поведения, так и состояния послеродовой депрессии. Функционирование соответствующих им медиаторных систем, в первую очередь дофаминергической, изменяется не только при развитии PPD, но и при приеме нейролептиков — антагонистов рецепторов дофамина.
Показано, что повреждение VTA или введение антагонистов дофамина в NAcc приводит к возникновению нарушений материнской мотивации [20 ]Hansen S. Maternal behavior of female rats with 6-OHDA lesions in the ventral striatum: characterization of the pup retrieval deficit // Physiol. Behav. — 1994. — Vol. 55, № 4. — P. 615-620.; [44 ]Stein A., Arteche A., Lehtonen A. et al. Interpretation of infant facial expression in the context of maternal postnatal depression // Infant Behav. Dev. — 2010. — Vol. 33, № 3. — P. 273-278.. В результате антипсихотические препараты прерывают переход от родительской мотивации к соответствующему поведению [28 ]Li M., Davidson P., Budin R. et al. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on maternal behavior in postpartum female rats // Schizophr. Res. — 2004. — Vol. 70, № 1. — P. 69-80..
Нами обнаружено негативное действие селективных блокаторов D1 (SCH23390) и D2 (клебоприд) рецепторов на материнское поведение крыс — самки меньше и медленнее подходили к детенышам и переносили их [5 ]Танаева К.К., Добрякова Ю.В., Дубынин В.А. и др. Влияние однократного и повторного введения селективного D2-антагониста клебоприда на материнское поведение белых крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2011. — в печати.. Сходные результаты получены при использовании D2 — антагониста раклоприда, который значимо снижал количество переносов крысят, но не длительность их кормления самкой [20 ]Hansen S. Maternal behavior of female rats with 6-OHDA lesions in the ventral striatum: characterization of the pup retrieval deficit // Physiol. Behav. — 1994. — Vol. 55, № 4. — P. 615-620.. Giordano с соавт. [18 ]Giordano A.L., Johnson A.E., Rosenblatt J.S. Haloperidol-induced disruption of retrieval behavior and reversal with apomorphine in lactating rats // Physiol. Behav. — 1990. — Vol. 48, № 1. — P. 211-214. показали, что неселективный антагонист дофамина галоперидол при введении кормящим самкам дозозависимо нарушает переносы детенышей и строительство гнезда, но не влияет на интенсивность вылизывания и длительность кормления. Подобное же влияние галоперидола на переносы детенышей описано Stern и Keer [45 ]Stern J.M., Keer S.E. Maternal motivation of lactating rats is disrupted by low dosages of haloperidol // Behav. Brain. Res. — 1999. — Vol. 99, № 2. — P. 231-239..
В экспериментах на животных атипичные антипсихотические препараты (преимущественно высокоаффинные 5-НТ2А и низкоаффинные D2 антагонисты) продемонстрировали негативное воздействие на количество подходов к детенышам [28 ]Li M., Davidson P., Budin R. et al. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on maternal behavior in postpartum female rats // Schizophr. Res. — 2004. — Vol. 70, № 1. — P. 69-80.. Так, эффекты средних доз клозапина, рисперидона и кветиапина становились значимы через полчаса после применения препаратов; торможение материнского поведения длилось около 4 часов.
Очень существенное влияние на родительские реакции оказывает опиоидная система мозга. Возникновение материнского поведения тесно связано со снижением ее активности в МПО. Инъекции морфина в эту область приводят к нарушению проявления родительской заботы во время лактации. Другим критическим регионом, участвующим в опиоидергической блокаде материнского поведения, является околоводопроводное серое вещество (ОСВ). Введение морфина в ОСВ приводило к нарушению материнского поведения, причем эффект препарата обращался введением налоксона [31 ]Miranda-Paiva C.M., Ribeiro-Barbosa E.R., Canteras N.S. et al. A role for the periaqueductal grey in opioidergic inhibition of maternal behaviour // Eur. J. Neurosci. — 2003. — Vol. 18, № 3. — P. 667-674.. Пептидные агонисты опиоидных рецепторов (бета-эндорфин, бета-казоморфины) также нарушают материнское поведение белых крыс [2 ]Добрякова Ю.В., Танаева К.К., Дубынин В.А. и др. Роль дофаминовой и опиоидной систем в регуляции материнского поведения // Успехи физиологических наук. — 2011. — Т. 42, № 1. — С. 3-17..
Одним из модуляторов опиоидергической регуляции материнской мотивации является холецистокинин. Блокада его рецепторов усиливает вызванные морфином нарушения родительских реакций [30 ]Miranda-Pavia C.M., Nasello A.G., Yim A.J. et al. Puerperal blockade of cholecystkinin (CCK1) receptors disrupts maretnal behaviour in lactating rats // J. Mol. Neurosci. — 2002. — Vol. 18, № 1-2. — P. 97-104.. Мы рассматриваем этот нейропептид (и его производные) в качестве фармакологических агентов, потенциально способных корректировать PPD. Аналогичные предположения существуют в настоящее время и в отношении других пептидных препаратов — модуляторов поведения (например, фрагментов и аналогов АКТГ, вазопрессина).
Хроническое введение кормящим самкам фармакологических препаратов, ухудшающих материнские реакции, используется для моделирования состояния послеродовой депрессии. При этом происходит длительное, стабильное нарушение функционирования тех нейромедиаторных систем, на которые оказывается воздействие. На следующем этапе такие модели применяются для поиска возможных способов селективной коррекции PPD. Они позволяют также оценить вероятные нарушения материнско-детских взаимоотношений при регулярном приеме психотропных лекарств и наркотических соединений [5 ]Танаева К.К., Добрякова Ю.В., Дубынин В.А. и др. Влияние однократного и повторного введения селективного D2-антагониста клебоприда на материнское поведение белых крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2011. — в печати..
Пути коррекции PPD
Важной особенностью послеродовой депрессии с точки зрения терапии является то, что в значительном числе случаев женщина лактирует. Соответственно, при медикаментозном лечении PPD препарат с молоком передается ребенку. Давно показано [51 ]Whalley L.J., Blain P.J., Prime J.K. Haloperidol secreted in breast milk // Brit. Med. J. — 1981. — Vol. 282, № 6278. — P. 1746-1747., что галоперидол, вводимый матери, достигает младенца. При приеме препарата в дозе 5 мг дважды в день его концентрация в крови матери составляла до 40 мкг/л, в молоке — до 23 мкг/л. Таким образом, в данной ситуации актуален поиск селективных фармакологических способов коррекции послеродовой депрессии, оказывающих минимальное влияние на ребенка, а также развитие немедикаментозных вариантов лечения.
При депрессии слабой степени тяжести не вызывает сомнений положительное действие психотерапии; также крайне важна поддержка со стороны семьи и особенно супруга. В литературе описан любопытный способ ухода за недоношенными детьми, активно применяющийся в развивающихся странах (Колумбия, Нигерия), — Kangaroo Mother Care (KMC) [38 ]Nyqvist K.H., Anderson G.C., Bergman N. et al. State of the art and recommendations. Kangaroo mother care: application in a high-tech environment // Breastfeed. Rev. — 2010. — Vol. 18, № 3. — P. 21-28.. Метод основан на продолжительном тесном контакте младенца и матери: женщина при помощи специальной системы креплений носит ребенка на груди под одеждой. При этом, с одной стороны, значительно улучшаются показатели эмоционального и физического развития новорожденного, с другой — активируются родительские реакции.
При любом варианте течения заболевания чрезвычайно важна ранняя диагностика PPD. Для этого чаще всего используется Эдинбургская шкала (Edinburgh Postpartum Depression Scale, EPDS) — тест, занимающий немного времени и удобный для повторных измерений [14 ]Cox J.L., Holden J.M., Sagovsky R. Detection of postnatal depression: development of the 10-item Edinburgh Postnatal Depression Scale // British J. Psychiatry. — 1987. — Vol. 150. — P. 782-786.. Он включает в себя 10 вопросов, касающихся самочувствия и настроения женщины за последние 7 дней (предлагается выбрать один из четырех вариантов ответа). Суммарный балл рассчитывается исходя из степени выраженности разных видов настроения и эмоций (радость, грусть, отчаяние, обвинение себя, мысли о суициде и др.). В некоторых случаях [21 ]Horowitz J.A., Murphy C.A., Gregory K.E. et al. A community-based screening initiative to identify mothers at risk for postpartum depression // J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs. — 2011. — Vol. 40, № 1. — P. 52-61. опрос женщин проводится по телефону или почте, что значительно облегчает процесс диагностики как для врача, так и для роженицы. Несколько реже применяется скрининг-шкала послеродовой депрессии (Postpartum Depression Scrinning Scale, PDSS) [9 ]Beck C.T., Gable R.K. Postpartum Depression Screening Sale: development and psychometric testing // Nurs. Res. — 2000. — Vol. 49, № 5. — P. 272-282.. Вместе с тем многие исследователи считают ее более адекватной, чем EPDS, поскольку в 35 пунктах опросника PDSS включены вопросы, оценивающие не просто состояние депрессии, а депрессии в контексте взаимоотношений женщины с ребенком. Прогностическая точность PDSS составляет 94%, для EPDS этот показатель равен 85% [3 ]Голубович В. В. Сравнительный анализ диагностических шкал для выявления послеродовой депрессии // Медицинские новости. — 2004. — № 1. — С. 89-91..
Современная лекарственная терапия PPD направлена в первую очередь на модуляцию активности дофаминергической и серотонинергической систем мозга непосредственно при помощи антидепрессантов. Чаще всего используются препараты, для которых нет клинических данных об отрицательном воздействии на развитие ребенка при продолжении грудного вскармливания (категория В по классификации FDA — Food and Drug Administration, США), например бупропион [16 ]Fishnell A. Depression and anxiety in pregnancy // J. Popul. Ther. Clin. Pharmacol. — 2010. — Vol. 17, № 3. — P. 363-369.. Препаратов, для которых было бы достоверно показано отсутствие негативного влияния на потомство (категория А), пока нет. Очевидно, что такая специфическая патология, как послеродовая депрессия, требует разработки специальных методов медикаментозной коррекции, учитывающих особенности физиологического состояния пациенток.
Другие фармакологические подходы к лечению PPD
На данный момент уже обнаружено несколько групп соединений, перспективных с точки зрения селективной коррекции послеродовой депрессии.
Например, Wieck и его коллеги [52 ]Wieck A., Davies R.A., Hirst A.D. et al. Menstrual cycle effects on hypothalamic dopamine receptor function in women with a history of puerperal bipolar disorder // J. Psychopharmacol. — 2003. –Vol. 17, № 2. — P. 204-209. подтвердили целесообразность лечения PPD при помощи агониста дофаминовых рецепторов апоморфина, который назначался в дозе 0,005 мг/кг через четыре дня после родов. В результате такой терапии, по-видимому, увеличивается концентрация рецепторов дофамина, что позитивно сказывается на здоровье пациентки. Однако для того, чтобы обоснованно предлагать апоморфин для клинического применения при послеродовой депрессии, необходимо провести дополнительные тщательные исследования его побочного действия на мать и ребенка.
Исходя из возможной роли в развитии PPD послеродовой гормональной абстиненции, некоторые авторы сравнивают природу материнской депрессии с депрессией в период менопаузы, происходящей из-за снижения выработки эстрадиола [34 ]Mozes-Kolko E.L., Berga S.L., Kalro B. et al. Transdermal estradiol for postpartum depression: a promising treatment option // Clin. Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol. 52, № 3. — P. 516-529.. Подкожные инъекции эстрадиола могут помочь справиться с этими состояниями, однако на данный момент еще не проводилось соответствующих гинекологических исследований, тестирования эффекта проникновения эстрадиола в молоко, а также проверки безопасности долговременного введения эстрогена.
В наших работах было выявлено положительное влияние на материнскую мотивацию крыс антагониста опиоидных рецепторов налоксона. Показано, что внутрибрюшинное введение препарата в дозе 5 мг/кг достоверно усиливает материнские реакции экспериментальных животных (возрастает число подходов к детенышам, снижаются латентные периоды их переносов). К сходным изменениям приводит неинвазивное интраназальное введение налоксона (1 мг/кг) [1 ]Добрякова Ю.В., Ивлева Ю.А., Дубынин В.А. и др. Влияние опиоидного антагониста налоксона на материнскую мотивацию белых крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2005. — Т. 140, № 7. — С. 14-17..
Другими исследователями также обнаружено, что налоксон при системном и центральном введении приводит к усилению всех проявлений материнского поведения в послеродовой период, а во время ранней лактации вызывает увеличение длительности кормления детенышей [11 ]Byrnes E.M., Rigero B.A., Bridges R.S. Opioid receptor antagonism during early lactation results in the increased duration of nursing bouts // Physiol. Behav. — 2000. — Vol. 70, № 1-2. — P. 211-216.. Следовательно, целесообразно дальнейшее изучение возможностей применения налоксона в ситуации развития материнской депрессии, анализ перспектив соответствующего расширения сферы его практического использования.
Таким образом, проблему послеродовой депрессии необходимо решать, действуя в двух основных направлениях. Во-первых, следует проводить работы по разъяснению важности ранней диагностики заболевания как среди будущих матерей, так и среди врачей. Причем наиболее эффективной была бы реализация опроса женщин не психиатрами, а специалистами, регулярно посещаемыми при беременности и в послеродовой период (например, гинекологами либо педиатрами). Выявление патологии на ранней стадии позволит более результативно и, возможно, без применения фармакологических препаратов справиться с ней.
Вторым актуальным направлением работ является поиск новых методов лечения материнской депрессии, в частности, внедрение в практику принципиально отличающихся от современных антидепрессантов групп препаратов. В этой связи представляется особенно перспективным изучение возможностей опиоидного антагониста налоксона, низких доз эстрогенов и, вероятно, агонистов рецепторов дофамина. Кроме того, в нашем распоряжении по-прежнему мало информации по долгосрочному влиянию PPD матери на развитие ребенка. Для решения этой проблемы необходимо создание и анализ интегрированных баз данных крупных медицинских центров.
