FAQ: Геномные паразиты человека

ДНК практически всех организмов содержат, так называемых, геномных паразитов или траспозонов. Эти транспозоны могут иметь разное строение, разный тип воспроизводства и сохранения в геноме. Но роднит их то, что они являются такими последовательностями ДНК, которые каким-то образом единожды возникнув в неком предковом организме, закрепились в нем и научились размножаться, а именно увеличивать число своих копий и, в ряде случаев, перепрыгивать с места на место в хозяйском геноме.

1

Другими словами некая предсуществующая клетка получила вместо одной такой копии транспозона в своем геноме уже несколько таких копий, а ее потомки получили еще больше копий и так далее. Каждая копия способна воспроизводить себя и размножаться. Соответственно, «прыжки», или транспозиции, или перемещения таких копий по геному могут для самой клетки создавать существенные неудобства. А именно они могут портить клеточные гены, могут вызывать какие-то ошибки, связанные с появлением разрывов геномной ДНК. Соответственно, клетке необходимо каким-то образом контролировать активность этих транспозонов, чтобы не допустить того, чтобы их стало слишком много и чтобы их избыточная активность не начала вредить клетке очень серьезно.

Unique functions of repetitive transcriptomes. Schumann GG, Gogvadze EV, Osanai-Futahashi M, Kuroki A, Münk C, Fujiwara H, Ivics Z, Buzdin AA. Int Rev Cell Mol Biol. 2010

2

Бороться с таки размножением можно разными способами. Например, увеличивая количество копий собственных генов. Например, этим путем идут, возможно, растения, для которых характерна полиплоидия — явление, в ходе которого количество идентичных друг другу хромосом увеличивается кратно. Например, вместо 20 хромосом их становится 40, 60. При этом мобильные элементы, которые могут прыгать и портить гены, делая это, все же не портят некий критический минимальный, необходимый для жизнедеятельности организма набор генов.

Retroelements and their impact on genome evolution and functioning. Gogvadze E, Buzdin A. Cell Mol Life Sci. 2009 Dec; 66(23): 3727-42.

3

Можно бороться и по-другому — каком-то образом прицельно атаковать активные копии этих мобильных элементов и не давать им увеличивать свое число в геноме. Для этого ряд организмов выработали специальные «охранные» системы. А именно, целые ансамбли генов, которые обнаруживают именно наиболее опасные копии мобильных элементов (то есть те, которые активны) и действуют таким образом, что именно эти копии мобильных элементов накапливают большое количество мутаций и становятся неактивными. Другими словами, копия мобильного элемента исходно активна, но после того как клетка хозяина каким-то образом понимает, что они являются генетическими паразитами, именно в них начинает вноситься большое количество мутаций. И такие копии в перспективе становятся неактивными.

Expressing genes do not forget their LINEs: transposable elements and gene expression. Kines KJ, Belancio VP. Front Biosci. 2012 Jan 1; 17:1329-44. Review.

4

Механизмы того как вносятся эти мутации достаточно сложны и некоторые их них мы пока еще не знаем. Но некоторые знаем. Клетка научается распознавать таких генетических паразитов на уровне транскрипции. Для того, чтобы проявить свою активность, любой геномной последовательности нужно сделать с себя РНК-копию. И эта РНК-копия уже затем либо сама исполняет какую-то функцию, либо кодирует белок, который исполняет функцию. Вот на уровне транскрипции генов организм и умеет отлавливать такие паразитические последовательности. Поймав их, РНК таких паразитических генов нарезается на множество коротеньких зондов, при помощи которых идет сканирование геномной последовательности. В результате этого в геномной ДНК обнаруживаются такие фрагменты, с которых эта вредная РНК и получилась. И такие геномные последовательности в геноме инактивируются. На них прикрепляются специальные «черные метки», их ДНК модифицируется посредством метилирования нуклеотидных остатков. При этом помимо метилирования в них прицельно вносится большое количество мутаций. Кроме того, мутации и порча вносятся и в сами РНК-копии таких мобильных элементов, и отвечает за это одно из генных семейств.

The reverse transcription inhibitor abacavir shows anticancer activity in prostate cancer cell lines. Carlini F, Ridolfi B, Molinari A, Parisi C, Bozzuto G, Toccacieli L, Formisano G, De Orsi D, Paradisi S, Grober OM, Ravo M, Weisz A, Arcieri R, Vella S, Gaudi S. PLoS One. 2010 Dec 3; 5(12): e14221.

5

Это генное семейство, называемое APOBEC-3, в ходе эволюции приматов очень сильно эволюционировало у предков человека. Вот, например, если у мыши, у которой активность мобильных элементов в сотни раз (если не в тысячи) превышает таковую у человека, имеется только одна копия такого гена, то у человека их уже девять. Интересно, что в ходе эволюции приматов от низших приматов к высшим, увеличилось количество копий генов этого семейства, что, по-видимому, было связано с усилением контроля хозяйской клетки над мобильными элементами. Таким образом, у человека активность мобильных элементов существенно подавлена по сравнению с большинством других млекопитающих. И наш геном гораздо более сохранен от таких нежелательных вторжений, нежели геном большинства других млекопитающих. Таким образом, мы находимся в некотором привилегированном положении и имеем больше шансов сохраниться в том виде, в каком есть, в ходе эволюции по сравнению с большинством других организмов родственных нам.

All y’all need to know 'bout retroelements in cancer. Belancio VP, Roy-Engel AM, Deininger PL. Semin Cancer Biol. 2010 Aug; 20(4): 200-10.

6

Для чего нужно такое усиление борьбы с мобильными элементами? Очевидно, что это один из механизмов защиты клетки от размножения «незваных гостей». Одна из гипотез связывает усиление контроля над мобильными элементами с увеличением продолжительности жизни организма. Так, например, грызуны (большинство видов) живут 2-3 года, не больше. Тогда как человек и многие другие приматы живут долго. Дело в том, что каждая клетка со временем необратимо накапливает мутации, в том числе и вставки мобильных элементов. Если контроль над мобильными элементами слабый, то таких вставок со временем накапливается много. Если контроль сильный, вставок накапливается мало или не накапливается вовсе. Соответственно, чем больше вставок накапливается в клетке, тем быстрее эта клетка стареет, то есть теряет свои функции, которые она должна исполнять. Или (что, наверное, еще хуже) чем больше вставок, тем быстрее такая клетка может становиться раковой клеткой. При этом будем иметь в виду, что рак, как правило, появляется уже в пожилом возрасте, когда клетки накопили определенное количество мутаций.

Если мобильные элементы активно размножаются в геноме, то это, в том числе, может увеличить количество стареющих или раковых клеток в организме, что является одной из причин рака в более раннем возрасте или, соответственно, появления большого количества клеток, которые не справляются со своей функций. Поэтому контроль над мобильными элементами, возможно, является одной из функций увеличения продолжительности жизни. При этом следует иметь в виду, что эволюционный отбор наших предков шел наиболее продолжительное время исключительно по продолжительности и качеству жизни во время репродуктивного периода и во время выращивания своего потомства.

7

В настоящее время, хотя многое уже открыто, остается много тайн. Например, целиком пока не понятно, каким образом организм умеет распознавать наиболее опасные последовательности генетических паразитов, то есть мобильных элементов, и как именно в них вносятся мутации, которые инактивируют их. Причем таких механизмов (как уже сейчас показано) несколько. Но известные сегодня механизмы не позволяют понять, на чем базируется многообразие ответов организма на генетических паразитов. В будущем, скорее всего уже до 2017 года, многие новые такие механизмы будут открыты и можно будет уже, наверное, с полной уверенностью утверждать как именно геном контролирует своих паразитов у разных видов живых организмов. Кроме того, будут разработаны блокаторы размножения мобильных элементов, которые позволят понять, может ли подавление активности мобильных элементов увеличивать продолжительность жизни организмов или отдельно взятых клеток. То есть, возможно, с этой стороны придет одно из средств для борьбы со старением и для увеличения продолжительности жизни человека.

PIWI-interacting small RNAs: the vanguard of genome defence. Siomi MC, Sato K, Pezic D, Aravin AA. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 Apr; 12(4): 246-58