Болезнь Гентингтона — одна из самых распространенных неврологических болезней, вызванных мутацией одного гена. Черты этого заболевания — отложения белкового агрегата в нервных клетках — присущи болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Причины болезни Гентингтона
Болезнь Гентингтона вызвана экспансией тринуклеотинового CAG-повтора в гене, кодирующем белок гентингтин. У здоровых людей меньше 36 CAG-повторов, последовательность выглядит так: CCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG… У людей с болезнью Гентингтона 36 таких повторов или больше. Когда CAG-повторы транслируются в аминокислоту глутамин, мутантный гентингтин получает аномально длинный полиглутаминовый тракт. Этот тип мутации наблюдается в восьми других нейродегенеративных заболеваниях.
Удлиненный полиглутаминовый тракт сообщает гентингтину токсические свойства. Они могут быть связаны со склонностью мутантного белка к агрегации или с тем, что мутантный гентингтин препятствует нормальному функционированию других белков в клетке. Это приводит к нейродегенерации, особенно заметной в хвостатом ядре, скорлупе и коре головного мозга.
Симптомы болезни Гентингтона: хорея
На клиническом уровне пациент демонстрирует ненормальные хаотические движения, снижение когнитивных способностей (форма деменции) и психиатрические отклонения. Самое очевидное двигательное нарушение, наблюдаемое при болезни Гентингтона, называется хорея — ненормальные короткие и иррегулярные неконтролируемые движения. Психиатрические симптомы болезни, такие как депрессия, отчасти связаны с биологией болезни и не всегда являются реакцией больного на ее наличие.
Болезнь Гентингтона обычно проявляется в середине жизни — к 40 годам. Однако в случаях с очень высоким количеством повторов болезнь может проявиться в раннем детстве. В некоторых случаях, когда число CAG-повторов близко к 36, болезнь проявляется ближе к концу жизни. Чем длиннее цепочка повторов тринуклеотида, тем раньше появляются признаки заболевания. Симптомы болезни похожи у всех пациентов, хотя на начальном этапе могут быть некоторые различия. Болезнь продолжается в течение 15–20 лет до смерти больного.
История исследования болезни Гентингтона
Болезнь названа по имени американского врача Джорджа Гентингтона, он детально описал ее в 1872 году. «О хорее» — первая из двух статей Гентингтона, в которой он аккуратно описал признаки болезни, которые наблюдал у семьи, живущей на Лонг-Айленде.
Однако существуют и более ранние описания болезни Гентингтона. Джеймс Гузелла впервые провел связь между геном, вызывающим болезнь, и коротким плечом четвертой хромосомы человека. Это первый классический пример того, как можно обнаружить место гена на определенном участке хромосомы, основываясь на изучении семей. Последующая идентификация Гузеллой и крупным консорциумом мутации и гена, вызывающего болезнь, позволила в дальнейшем проводить точные генетические тестирования и предоставила ключевой ресурс для моделирования болезни в клетках и у животных, что критически важно для разработки лечения.
Лечение болезни Гентингтона
В настоящее время неизвестно лечение, смягчающее нейродегенерацию человека, однако тетрабеназин может уменьшить некоторые двигательные нарушения. Считается, что тетрабеназин не уменьшает уровня нейродегенерации при болезни Гентингтона. Хорея вызвана переизбытком нейромедиатора дофамина, тетрабеназин снижает его активность и уменьшает симптом.
Сейчас разрабатываются многочисленные методы лечения болезни Гентингтона на механистическом уровне. Они включают стратегии снижения экспрессии мутантного белка с помощью антисмысловых методов (в клинических испытаниях) и активацию аутофагии. Антисмысловые стратегии задействуют нуклеиновые кислоты олигонуклеотиды. Они имеют комплементарные гену болезни Гентингтона последовательности и уменьшают количество синтезируемого гентингтина. Эта стратегия вполне рациональна, поскольку основной двигатель болезни — мутантный гентингтин.
Распространенность болезни Гентингтона
Болезнь поражает 1 из 10 000 человек в популяциях европейского происхождения. Чаще всего болезнь Гентингтона встречается в популяционных изолятах (в Венесуэле), реже — в некоторых популяциях (например, у японцев). Различия в распространенности болезни в популяциях связаны с количеством носителей гена в этих группах. Это следствие исторических событий, включая случайные увеличения или уменьшения носителей болезни Гентингтона в популяционных изолятах.
Защитная роль аутофагии
В лаборатории мы сосредоточились на защитных функциях аутофагии при болезни Гентингтона и связанных с ней нейродегенеративных состояниях. Аутофагия — процесс, при котором внутренние компоненты клетки доставляются внутрь ее лизосом или вакуолей и подвергаются в них деградации.
Мы обнаружили, что внутриклеточные белки, склонные к агрегации (подобные мутантному гентингтину), являются субстратами аутофагии. Важно отметить, что мы были первыми, кто показал, что препараты, стимулирующие аутофагию, стимулируют и удаление токсичных белков. Это мутантный гентингтин, мутантный атаксин-3 (вызывающий наиболее распространенную спиноцеребеллярную атаксию), альфа-синуклеин (в болезни Паркинсона) и тау-белки дикого и мутантного типа (связанные с болезнью Альцгеймера и разными видами лобно-височной деменции).
Мы расширили наши исследования от клеточных систем до демонстрации эффективности таких препаратов на болезнях, смоделированных у дрозофил, рыб данио-рерио и мышей. Эта концепция впоследствии была подтверждена многими исследовательскими группами на различных нейродегенеративных заболеваниях.
Наша задача заключается в том, чтобы развить эту стратегию до статуса клинической реальности. Мы провели ряд исследований, чтобы выявить новые препараты, побуждающие аутофагию. Мы с моим коллегой доктором Роджером Баркером завершили тестирование одного из идентифицированных препаратов на пациентах с болезнью Гентингтона.
Изучение функций гентингтина и современная терапия
Есть много текущих исследовательских проектов, работа над которыми способствует изучению болезни. Во-первых, активнее всего разрабатывается вопрос, как мутантный гентингтин вызывает заболевание. Чтобы ответить на него, нужно задействовать методы структурной биологии, биофизики, генетического сканирования, клеточной биологии и животных моделей. Некоторые группы сосредотачиваются на исследовании болезни на биохимическом уровне, пытаясь понять структуру мутантного белка и его рано агрегирующих видов. Другие используют клеточные и нейронные модели, а также модели стволовых клеток, чтобы понять, что нарушает мутантный белок. Они дополняются исследованиями на животных: червях, дрозофилах, данио-рерио, мышах, крысах и даже приматах и овцах. Это нужно для разработки моделей, которые позволят понять болезнь на уровне организма. На таких моделях можно тестировать терапевтические стратегии.
Во-вторых, нужно понять, в чем заключаются функции нормального гентингтина — они плохо изучены. Чтобы пролить свет на эти функции, исследовательские группы применяют разные подходы, основанные на клеточном моделировании. Это может повлиять на терапевтические стратегии и/или наше общее понимание того, как работает клетка.
Третья цель — выявление потенциальных целей терапии для облегчения заболевания, улучшение существующих стратегий лечения. Над этим вопросом работают разные исследовательские группы; они используют методы химического и генетического сканирования, чтобы идентифицировать новые цели и потенциальные препараты.
Четвертая цель — идентифицировать и охарактеризовать биомаркеры прогрессирования болезни, чтобы облегчить клинические испытания. Это даст возможность отследить преимущества любой терапевтической стратегии. Действенно было бы иметь очень чувствительную шкалу прогрессирования болезни с коротким временным интервалом. Это важно для тех, кто является носителем гена болезни, но еще не обладает явными ее признаками и симптомами. В таком случае можно будет протестировать эффекты потенциальных терапевтических средств, которые замедляют развитие болезни.
Это перевод статьи нашего англоязычного издания Serious Science. Прочитать оригинальную версию текста можно по ссылке.
