Барбитураты
К снотворным первого поколения относят производные барбитуровой кислоты, второго — производные бензодиазепина, третьего поколения — так называемые Z-препараты, которые имеют небензодиазепиновую структуру, и четвертое поколение — мелатонинергические препараты. Недавно на рынок в США вышел снотворный препарат уже пятого поколения — суворексант, имеющий абсолютно другой механизм действия по сравнению со всеми предыдущими препаратами. Он блокирует рецепторы орексина в особой мозговой системе, которая занимается поддержанием активности мозга и противодействием сну.
Препарат барбитуровой кислоты веронал был синтезирован еще Адольфом Байером в 1864 году. При дальнейших исследованиях было обнаружено, что барбитураты оказывают положительное влияние на общее состояние нервной системы, снижают возбудимость, влияют на эпилептические припадки и способствуют мышечной релаксации. Также было показано, что они ускоряют засыпание и углубляют сон. Поэтому эти препараты активно применяли для лечения нарушений сна, и некоторые даже в настоящее время активно используемые снотворные тоже имеют в своем составе барбитуровую кислоту. Например, «Валокордин» в больших дозах содержит достаточно много барбитуровой кислоты. Или препарат «Реладорм», который наполовину состоит из циклобарбитала.
Но у препаратов барбитуровой кислоты было много недостатков, поскольку при их применении изменялась нормальная структура сна. Действительно, они позволяли человеку быстрее засыпать, но такой сон был неполноценным, потому что подавлялась стадия глубокого медленного сна, оставался только «средний» сон — вторая его стадия. Также подавлялась и фаза быстрого сна — сна со сновидениями. То есть по времени человек начинал спать больше, но качество его сна страдало и не давало ему удовлетворения.
Бензодиазепины
В 1955 году, то есть фактически через 100 лет после первого барбитурата, был синтезирован первый препарат бензодиазепиновой структуры хлордиазепоксид. Эти лекарственные средства имели меньше побочных действий по сравнению с барбитуратами, хотя обладали сравнимыми положительными эффектами. То же касалось и сна: бензодиазепины способствовали ускорению времени засыпания, удлинению времени сна и уменьшению числа пробуждений.
Однако вскоре стало понятно, что бензодиазепины все равно подавляют глубокую стадию сна и сон со сновидениями, хотя и не в такой степени, как препараты барбитуровой кислоты. Еще одним важным преимуществом бензодиазепиновых препаратов для использования их в качестве снотворных являлось то, что многие из них имели достаточно короткий период полувыведения по сравнению с барбитуратами. Они успевали почти полностью вывестись из организма к утру, когда человеку их снотворное действие становилось ненужным.
Все препараты барбитуровой кислоты имеют очень длительный период полувыведения — до нескольких суток. И поэтому человек, который принял барбитурат, чтобы выспаться, утром, днем и даже вечером еще будет чувствовать его действие, поскольку этот препарат очень медленно метаболизируется в организме. Поэтому более удобные бензодиазепины стали активно применять для лечения расстройств сна и применяют до сих пор.
Z-препараты
На смену им пришло новое поколение снотворных средств — так называемые Z-препараты. Они называются так необычно, потому что фактически на фармацевтическом рынке существует только три формы этих снотворных, и названия всех их начинаются на букву з: «Золпидем», «Зопиклон», «Залеплон».
У Z-препаратов оказалось много преимуществ по сравнению с классическими бензодиазепинами. Было показано, что они уже так не влияют на структуру сна, прежде всего не подавляют глубокий сон. При этом они обеспечивают и ускорение засыпания, и удлинение времени сна. То есть Z-препараты обладают положительным эффектом на количественные показатели сна, при этом не ухудшают качественные. Подобные лекарства имеют меньший потенциал развития привыкания и зависимости, чем более старые бензодиазепиновые препараты, тем более барбитураты. У Z-препаратов также оказался меньший период полувыведения: они успевают вывестись из организма до утра, чтобы человек не чувствовал последствий их приема в рабочее время.
Z-препараты представляют собой принципиально разные по химической структуре вещества. Каждое из них имеет уникальную структуру, но объединяет их то, что они действуют на определенный участок так называемого ГАМКА-рецепторного комплекса, отвечающего за индукцию сна. При этом препараты действуют только на участок рецептора, который «отвечает» за сон, — альфа-1 субъединицу — и не действуют на соседний, отвечающий за другие эффекты на нервную систему. Проблемой бензодиазепинов и барбитуратов было то, что они «били по площадям» и стимулировали сразу все подтипы рецепторов ГАМК — те, которые отвечали за снотворное действие, седативное, анксиолитическое, противосудорожное и амнестическое действие этих препаратов. При приеме препаратов прошлых поколений часто получалось так, что человек, которому нужно было «всего-навсего» выспаться, в придачу получал еще противоэпилептическое, амнестическое и всякое другое действие, что было совершенно нежелательно. Такая терапевтическая избыточность присутствовала у барбитуратов и бензодиазепиновых препаратов.
Гамма-аминомасляная кислота представляет собой универсальный тормозной медиатор центральной нервной системы. При соединении ГАМК со специфическим рецептором в нервной клетке увеличивается размер отверстия — канала, через который внутрь проникают отрицательно заряженные ионы хлора. Чем больше в клетке накапливается этих ионов, тем меньше она реагирует на другие воздействия — она, как говорят, тормозится.
Z-препараты оказались более чистыми, имеющими минимальное число нежелательных побочных эффектов, чем бензодиазепиновые и барбитуровые препараты, поэтому их очень быстро стали использовать как снотворные. Их еще называют небензодиазепиновыми снотворными, потому что название «бензодиазепины» обусловлено особенностями химической структуры предыдущего поколения препаратов. Они все обязательно имели два кольца — бензольное и диазепиновое. Z-препараты в своей формуле этих колец не имеют. Тем не менее они связываются почти с теми же участками рецептора ГАМКА, что и бензодиазепиновые препараты.
Мелатонин и бессонница
Снотворные четвертого поколения связываются с принципиально другим типом рецепторов — рецепторами к мелатонину. Мелатонин представляет собой достаточно загадочное вещество. Это гормон, который выделяется только в ночное время. Когда вечером уменьшается интенсивность светового потока, у животных и людей начинает вырабатываться это вещество. Считается, что одним из наиболее важных действий мелатонина является антиоксидантное и блокада репродуктивной функции. Одним из побочных биологических эффектов этого гормона является ускорение наступления сна. Также он воздействует на внутренние часы нашего организма, которые отвечают за перевод его в дневной или ночной режим работы. В зависимости от того, темное сейчас время суток или светлое, организм через увеличение продукции мелатонина дает сигнал внутренним часам о том, что пора активизировать нервную систему или же, наоборот, тормозить. То есть мелатонин способствует наступлению сна не как настоящее снотворное, а через переключение внутренних часов на ночной режим.
Последним, по крайней мере на текущий момент, доступным снотворным препаратом, который в 2014 году был одобрен к применению в Соединенных Штатах Америки, является суворексант. Действие этого препарата основано также на принципиально отличном от предыдущих четырех поколений снотворных механизме действия — блокаде одной из мозговых активирующих систем. Наряду со многими другими в головном мозге присутствуют две основные системы, обеспечивающие уровень его функционирования, — активирующая и тормозящая.
В светлое время суток доминируют активирующие системы. Они удерживают мозг в состоянии бодрствования, обеспечивают достаточный уровень внимания и готовности к действию (алертность). Когда к вечеру уровень светового потока снижается, накапливается так называемая усталость, возрастает так называемое «давление сна», то уже начинают доминировать тормозящие системы. Их активность преодолевает активность активирующих центров, и мозг погружается в состояние сна. К активирующим системам мозга — а их описано двенадцать — относят и одну очень важную, мощную систему — так называемую орексиновую. У этой системы мозговых центров есть еще другое название — гипокретиновая. Ученые пока не могут определиться, как правильно называть медиатор, являющийся переносчиком информации в этой системе: либо гипокретином, либо орексином. Потому что эта система была одновременно описана двумя группами авторов, которые открыли это вещество и назвали его соответственно гипокретином и орексином. Никто не хочет уступать первенство в названии. Так через слеш и называют обычно этот медиатор — орексин/гипокретин.
Оказалось, орексиновая система является очень важной для поддержания уровня бодрствования. Что будет, если ее выключить? Для страдающего инсомнией человека появится возможность легче заснуть, потому что мозговые активирующие системы частично «потеряют поддержку» со стороны этой важной и тогда тормозящие системы мозга могут получить преимущество и погрузить наконец-то организм в сон.
Какие еще снотворные препараты, помимо перечисленных, можно использовать при лечении хронической инсомнии и насколько это оправданно? Популярным является применение препаратов мелатонина — не снотворных четвертого поколения, которые являются мощными, специально для того синтезированными агонистами мелатониновых рецепторов, а просто синтетических аналогов гормона мелатонина. Показано, что применение таких препаратов немного улучшает время засыпания и немного увеличивает продолжительность сна. Чаще препараты мелатонина называют хронобиотиками. Такое сложное слово говорит о том, что эти активные субстанции «работают» через внутренние часы, а не через системы, которые регулируют цикл «сон — бодрствование». То есть они не тормозят, не активируют, а действуют на третий компонент этого взаимодействия — на внутренние часы, которые более четко дают организму понять, когда день, а когда ночь. Наш собственный гормон мелатонин вырабатывается только ночью. Соответственно, если мы принимаем таблетку мелатонина днем, то можем попытаться обмануть внутренние часы, что уже наступила ночь и нужно переключать организм в ночной режим, в том числе снижать мозговую активность, что способствует засыпанию.
Таким нехитрым образом, конечно, переключить нервную систему на сон не удается. Но показано, что такая помощь тормозящей системе за счет обмана внутренних часов позволяет немного увеличивать время сна и сокращать время засыпания. Препараты мелатонина сейчас очень востребованные, широко применяются — во многом в связи с тем, что при их использовании практически не наблюдается побочных эффектов. Их огромным преимуществом перед другими снотворными является так называемый высокий профиль безопасности, поэтому их часто назначают для улучшения сна пожилым людям.
«Донормил» и антигистаминные препараты
Кроме препаратов мелатонина в качестве снотворных активно используют блокаторы гистаминовых рецепторов, то есть те средства, которые обычно применяют при аллергии. Известные всем «Димедрол» («Дифенгидрамин»), «Супрастин» — почему эти старые антигистаминные препараты обладают снотворным действием? Потому что они попутно блокируют другую важную мозговую активирующую систему — гистаминергическую. Эта система также способствует поддержанию мозга в состоянии бодрствования. Если ее ослабить или выключить (зависит от дозы препарата), то «сонные» системы получат преимущество, что и происходит, когда мы принимаем неселективные антигистаминные препараты старых поколений. Это свойство использует и более современный препарат со снотворным действием, который называется «Доксиламин», — он избирательно блокирует H1-рецепторы в головном мозге, которые находятся в гистаминергической активирующей системе. За счет этого опять же противоположная сторона в виде тормозящих систем получает преимущество для погружения мозга в сон.
Препарат «Доксиламин» по силе снотворного действия обычно оказывается более слабым, чем классические снотворные препараты. Его преимуществом является то, что он достаточно доступен, то есть для его получения достаточно обычного рецепта, который может выписать любой врач. Этот препарат может оказывать побочные эффекты, особенно у пожилых людей, связанные с ухудшением, например, глаукомы или аденомы простаты, но в реальной жизни такие побочные эффекты случаются не так часто. «Донормил» не искажает структуру сна, как это происходит у барбитуратов и бензодиазепинов, то есть позволяет обеспечить естественный сон. Интересным свойством этого препарата является то, что это единственное снотворное, разрешенное к применению при беременности.
Это связано с тем, что препарат используется и при тошноте беременных. Показано, что комбинация «Доксиламина» с витамином B6 уменьшает выраженность этой тошноты. В Соединенных Штатах Америки он активно производится и продается. Поэтому вопрос о том, можно или нельзя, снимается, раз показан к назначению беременным женщинам. А вот применять его при кормлении грудью нельзя.
Лекарственные травы
Препараты лекарственных трав — насколько они работают или не работают в отношении улучшения сна? Можно ли отделить действие препаратов лекарственных трав от так называемого плацебо-эффекта, когда человек ждет, что средство ему поможет, и оно помогает? В отношении эффектов на сон валерианы, пустырника, ромашки, хмеля и так далее никаких плацебоконтролируемых исследований не проводилось. То есть мы не можем сказать, действуют ли эти препараты лучше, чем плацебо, или улучшение сна, о котором рассказывают принимающие их люди, связано просто с тем, что действует плацебо-эффект и они получают ожидаемое.
В метаанализах такой эффект доказан не был. Метаанализы — исследование, когда берутся результаты всех исследований определенного препарата, обобщаются, обрабатываются статистически и авторы смотрят, есть ли сдвиг эффекта препарата в положительную сторону. В большинстве обзоров такого рода положительного влияния препаратов валерианы (валериана наиболее изучена) на показатели сна человека не обнаружено.
Возможный положительный эффект на сон препаратов лекарственных трав объясняют их седативным (успокаивающим) действием, когда снижается уровень внутреннего напряжения и человек легче погружается в сон. Однако прием плацебо тоже может вызывать седативный эффект. Когда человек принимает плацебо, если он этого не знает, он сознательно или бессознательно ожидает, что ему должно стать легче (условный рефлекс). И это представление часто сбывается независимо от того, дали человеку лекарство или не дали. Показано, что заметно большим эффектом обладают «пустышки» большего размера, красного цвета, а в уколах плацебо действует заметнее, чем в таблетках (no pain — no gain, как говорят спортсмены).
В заключение следует отметить, что, несмотря на кажущуюся простоту механизмов действия снотворных препаратов (одни действуют на тормозящие системы, другие — на активирующие, третьи — на внутренние часы), их применение должно осуществляться по назначению врача, поскольку местом применения этих средств все равно является головной мозг — главный управляющий центр нашего организма — и обращаться с ним нужно крайне бережно.
15 июня в 19.00 в Академии ПостНауки состоится семинар Михаила Полукэтова «Снотворные: способ борьбы с бессонницей». Запись на семинар:
