1
Возрастные мутации — это поначалу просто случайные изменения, которые накапливаются с возрастом в геноме любой клетки организма. Как показывают современные исследования, некоторые клетки защищены от них сильнее, например, половые клетки или нейроны мозга. Некоторые — хуже защищены, как, например, эпителиальные клетки. С возрастом таких изменений становится в клетках все больше и больше. В этом, по-видимому, одна из главных причин того, что рак более характерен для людей пожилого возраста. И когда количество таких мутаций переходит в качество, клетка становится раковой.
DNA damage in normally and prematurely aged mice. Maslov AY, Ganapathi S, Westerhof M, Quispe-Tintaya W, White RR, Van Houten B, Reiling E, Dollé ME, van Steeg H, Hasty P, Hoeijmakers JH, Vijg J. Aging Cell. 2013 Jun; 12(3): 467-77. doi: 10.1111/acel.12071. Epub 2013 Apr 24.
Genome instability and aging. Vijg J, Suh Y. Annu Rev Physiol. 2013; 75:645-68. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183715.
2
Вслед за этим сыплются все защитные системы клетки, а именно системы, которые в ходе эволюции были созданы для того, чтобы раковой клетке запретить делиться, размножаться и влиять на окружающие ткани и органы. Системы, которые в норме мешают ее неограниченному делению, включают так называемые гены-онкосупрессоры, которые подавляют развитие рака. Клетка, которая становится раковой, избавляется от своих генов-онкосупрессоров посредством генетических изменений. Часто копии таких генов просто выкидываются из генома или в них вносятся мутации, которые необратимым образом блокируют нормальную функцию этих генов. Поэтому геномы раковой и нормальной клетки могут очень сильно различаться. Например, если пометить последовательности каждой нормальной хромосомы у человека своим цветом и сравнить с тем, что происходит у раковой клетки, то в ее хромосомах все будет перемешано.
Genetic and non-genetic instability in tumor progression: link between the fitness landscape and the epigenetic landscape of cancer cells. Huang S. Cancer Metastasis Rev. 2013 May 3.
3
Основные типы изменений, которые происходят в ДНК при раковом перерождении — это точечные мутации, затем так называемые делеции, когда выбрасываются большие куски ДНК, а также вставки мобильных генетических элементов. Так, в 2012 году было показано, что при большинстве видов рака эпителиального происхождения происходят новые вставки мобильных генетических элементов, то есть генетических паразитов, которые могут размножать собственные копии и вставлять их в новые места генома, при этом внося новые ошибки в последовательности генов. Например, такие мобильные генетические элементы могут вставляться в копии генов-онкосупрессоров и портить их, помогая клетке перерождаться еще более эффективно. Таким образом, поскольку онкогенез характеризуется не только массивными точечными мутациями и делециями, но и активацией мобильных элементов, то в будущем может быть сделан ряд важных открытий в области исследования того, почему при раке активируются мобильные элементы, и можно ли, блокируя их активность, каким-то образом лечить рак. Ведь каждая вставка мобильного элемента — это серьёзное изменение генома, необратимый шаг клетки на пути от нормальной к больной. Соответственно, блокировка активности мобильных элементов может помочь эффективнее лечить рак, что, по всей видимости, и станет предметом исследований многих лабораторий в ближайшем будущем.
Landscape of somatic retrotransposition in human cancers. Lee E, Iskow R, Yang L, Gokcumen O, Haseley P, Luquette LJ 3rd, Lohr JG, Harris CC, Ding L, Wilson RK, Wheeler DA, Gibbs RA, Kucherlapati R, Lee C, Kharchenko PV, Park PJ; Cancer Genome Atlas Research Network. Science. 2012 Aug 24; 337(6097): 967-71.
4
По-видимому, основными геномными изменениями при раке являются все-таки делеции или перетасовки фрагментов различных хромосом. Например, когда фрагмент ДНК из одной хромосомы переносится на другую и так далее (так называемые генетические транслокации). Таким образом, гены могут попадать в несвойственное им окружение и начинают работать совершенно по-другому, не так, как они это делали в исходном месте, где были окружены подобранными в ходе нормальной эволюции геномными регуляторными элементами. В итоге, геном раковой клетки неузнаваемо отличается от генома нормальной клетки. По сравнению с нормой, у раковой клетки можно найти больше функциональных копий генов, называемых онкогенами (поскольку они способствуют онкогенной трансформации), и меньше копий генов-онкосупрессоров, о которых уже шла речь выше.
Chromosomal instability and transcriptome dynamics in cancer. Stevens JB, Horne SD, Abdallah BY, Ye CJ, Heng HH. Cancer Metastasis Rev. 2013 Apr 18.
5
Интересно, что в ходе приобретения клеткой свойств раковой клетки, происходит атака на систему генов, ответственных за репарацию ДНК. Репарация ДНК осуществляет как бы заживление тех ран, которые наносятся геномной ДНК мутациями. То есть, в норме система репарации должна чувствовать, где именно происходят генетические изменения и в идеале должна эти мутации уничтожать, то есть возвращать генотип клетки к нормальному состоянию. При канцерогенезе атакуются именно эти системы репарации, и тем самым клетка как бы лишается тормозов на пути дальнейшего накопления мутаций, и если исходная клетка мутировала со скоростью пешехода, то клетка с неполноценной репарацией делает это уже со скоростью гоночного автомобиля и очень быстро накапливает огромное количество мутаций.
Genome maintenance and transcription integrity in aging and disease. Wolters S, Schumacher B. Front Genet. 2013; 4:19.
6
При этом в ряде случаев, когда раковые клетки не полностью теряют свою систему репарации, это может являться неблагоприятным прогностическим признаком. Это связано с тем, что сейчас одним из основных способов лечения некоторых форм рака является радиационная терапия, в ходе которой в геном раковых клеток вносятся многочисленные разрывы ДНК. И если у раковой клетки системы репарации потеряны, то она не может снова склеить свой геном из этих кусочков и погибает. Однако же, если какие-то остатки репарационных систем у нее функционируют, то она успешно склеивает это бесчисленное количество кусочков обратно, и такой пазл из генов, который, конечно, собран совсем не так, как в исходной хромосоме, продолжает функционировать. То есть, раковая клетка должна, с одной стороны, подавить систему репарации, но с другой стороны, для успешного противодействия лечению, выключить репарацию клетка должна не полностью, оставив ее в той мере, чтобы снова склеивать свой геном после курсов радиационной или химиотерапии.
DNA double-strand break repair as determinant of cellular radiosensitivity to killing and target in radiation therapy. Mladenov E, Magin S, Soni A, Iliakis G. Front Oncol. 2013 May 10; 3:113.
7
Очевидно, что лечение рака в идеале должно включать как бы заморозку генома раковой клетки, что могло бы позволить предотвратить дальнейшую эволюцию раковых клеток в ткани. Ведь постоянно изменяющийся массив раковых клеток формирует бесчисленное множество генетических вариантов, некоторые из которых могут успешно противодействовать лечению. Соответственно, терапия рака могла бы пойти по пути фиксации генома раковых клеток в некоем «замороженном» состоянии. Это могло бы повысить эффективность терапии: ведь надо было бы подавлять опухоль одного заданного типа, а не сотен тысяч различных типов, как это происходит из-за изменчивости ракового генома. Вот, пожалуй, главный вывод, который мы можем сделать, анализируя геномную нестабильность раковых клеток.
