Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2019 году вручили американским ученым Уильяму Кэлину-младшему и Грегу Семенце и британскому исследователю сэру Питеру Рэтклиффу за открытия в области того, «как клетки чувствуют и адаптируются к доступности кислорода». Мы попросили прокомментировать это событие кандидата биологических наук, ведущего научного сотрудника Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ имени М. В. Ломоносова Максима Скулачева.

 

Нобелевскую премию по физиологии или медицине в этом году присудили за открытие белка HIF-1α — фактора, индуцированного гипоксией, — и его роли в защитных и других реакциях организма на недостаток кислорода. Главная функция HIF-белков — обеспечить выживание в узком диапазоне концентрации кислорода. Если кислорода слишком мало, в организме не будут протекать обменные процессы, и человек погибнет. Слишком большая концентрация кислорода также губительна: это очень сильный окислитель. Чем больше кислорода, тем больше его активных форм вырабатывают митохондрии. Это может привести к окислительному стрессу. Поэтому необходимо поддерживать баланс. Белок HIF-1α находится в центре системы, отвечающей за адаптацию организма к различным концентрациям кислорода.

 

HIF-1α был открыт в 1990-х годах в лаборатории Грега Семенцы. Его команда исследовала реакцию организма на гипоксию, которая заключается в синтезе эритропоэтина — это гормон, контролирующий образование гемоглобина и красных кровяных телец (эритроцитов). Он интенсивно вырабатывается при подъеме в горы или интенсивных физических нагрузках, когда энергетические станции клетки — митохондрии — требуют больше кислорода. Было неясно, как регулируется синтез эритропоэтина. Группа Грега Семенцы выяснила, что существует специальный транскрипционный фактор HIF-1α, который чувствует активные формы кислорода и при его недостатке включает целый набор разных генов, в том числе ген эритропоэтина. Из этого открытия выросла целая область биологии, которая исследует свойства и функции HIF-1α и других белков этого семейства.

 

Если много клеток в ткани активируют HIF-1α, это сигнализирует о том, что они нуждаются в кислороде и организм стремится улучшить его доставку. Именно так был обнаружен этот белок, потому что его активация в клетках сосудов увеличивала синтез эритропоэтина. Сам по себе кислород не увеличивает концентрацию HIF-1α, она более-менее стабильна. Но HIF-1α постоянно окисляется и модифицируется — и в конце концов разрушается протеосомой, то есть клетка его все время подъедает. Для его удаления необходим кислород. Если кислорода становится мало, уровень HIF-1α увеличивается, и он успевает пролезть в ядро и активировать нужные гены. Это очень изящный и редкий механизм регуляции, основанный на стабильности белка.

Рекомендуем по этой теме:
103465
Инфаркт: симптомы и лечение

При гипоксии нужно очень многое поменять в работе самих клеток — в частности, изменить количество и активность митохондрий в зависимости от конкретных условий. Нужно ли клеткам больше митохондрий, чтобы максимально эффективно использовать остатки кислорода, или, наоборот, стоит уменьшить их количество, потому что их нечем кормить? HIF-1α помогает клеткам принимать соответствующие решения. Он делает это не напрямую, а через изменение активности соответствующих генов.

 

Это очень важно для борьбы с болезнями, связанными с недостатком кислорода, такими как инфаркт и инсульт, и другими случаями гипоксии в тканях. Другие направления исследований HIF-1α описаны в работах Уильяма Кэлина-младшего и Питера Рэтклиффа. Понимание того, как функционирует этот белок, дает возможность для борьбы с онкологическими заболеваниями. В раковых опухолях тоже возникает гипоксия. Раковые клетки образуют комок, который снаружи снабжается кислородом из кровеносных сосудов. Но поначалу капилляры не прорастают внутрь опухоли, и клетки начинают задыхаться. По идее, раковые клетки должны погибнуть из-за недостатка кислорода, но этого не происходит, потому что у них есть особая защитная система, завязанная на HIF-1α. Белок помогает раковым клеткам выжить в условиях гипоксии и дождаться, пока кровоснабжение опухоли будет налажено. Понимание этих процессов позволит разработать препарат, который либо будет убивать клетки опухоли, либо поддерживать действие других лекарств, которые будут ограничивать снабжение ее клеток кислородом. Но пока конкретных эффективных клинических решений не создано — с момента подробного описания свойств HIF-1α прошло очень мало времени.

 

Есть и другие способы использовать HIF-1α. В редких случаях перед плановой операцией на сердце применяется технология ишемического прекондиционирования. Пациенту устраивают как бы микроинфаркт, нарушив кровоснабжение сердца, и затем быстро восстанавливают его. Эта манипуляция увеличивает шансы на успешную операцию. До открытия HIF-1α было непонятно, почему это происходит. Но некоторые исследования показывают, что небольшая гипоксия, спровоцированная этим вмешательством, увеличивает количество HIF-1α и дает организму возможность активировать защитные механизмы в тканях. Кроме того, замечено, что недолгое пребывание пациента в камере с пониженным уровнем кислорода также повышает HIF-1α, а при возвращении в нормальные условия организм становится более защищенным.