Почему керамические изделия применяются в хирургии? Какие технологии используются для создания имплантатов? В проекте «Мир вещей. Из чего сделано будущее» совместно с Фондом инфраструктурных и образовательных программ (группа РОСНАНО) рассказываем о последних открытиях и перспективных достижениях науки о материалах в медицине.
Керамика применяется в различных областях медицины, связанных с реконструктивно-восстановительными хирургическими операциями: в стоматологии, травматологии, ортопедии, челюстно-лицевой хирургии, нейрохирургии и так далее. Она необходима для восстановления костных дефектов тканей человека при травмах или онкологических заболеваниях. Существует несколько видов керамики для различных медицинских применений.
Так, для нагруженных имплантатов используется в основном оксидная керамика, для остеопластики костных дефектов — керамика на основе фосфатов кальция, для тканевой инженерии с использованием различных остеогенных факторов — матрикс, или скэффолд. Первые упоминания об использовании керамики в медицине можно отнести к XVIII веку: ее применяли для изготовления искусственных зубов и протезов. Оксид алюминия и диоксид циркония использовались в качестве имплантатов широкого спектра действий с 1960-х годов. Кальций-фосфатная керамика для реконструкции костных дефектов нашла свое применение в середине 1970-х годов и широко используется по настоящее время.
Биосовместимая керамика
Современные керамические изделия для реконструктивно-восстановительной хирургии можно условно разделить на несколько групп по критерию отклика организма на материал: биоинертную, биосовместимую и остеокондуктивную керамику.
К биоинертной керамике можно отнести изделия на основе оксида циркония или алюминия для нагруженных имплантатов. Биосовместимой и остеокондуктивной керамикой являются кальций-фосфатные материалы. При их использовании материал является остеокондуктором, то есть вокруг него по поверхности образуется костная ткань, а сам материал не капсулируется, как в случае биоинертной керамики. В идеале спустя определенное время на его месте образуется нативная, то есть собственная, ткань пациента.
Допустим, что у человека есть дефект костных тканей, в него помещают кальций-фосфатную керамику, которая является строительным материалом. Проще говоря, биосовместимый материал остеоинтегрируется (срастается) с окружающими тканями, ускоряет естественную регенерацию и постепенно биодеградирует (растворяется) без следа, с образованием собственной ткани пациента. В этом ее отличие от биоинертной керамики, которая биостабильна и не вызывает интеграционного отклика от организма, и он ее в конечном счете может отторгнуть.
Используемый материал не должен быть токсичным, вызывать отмирание окружающих тканей, должен иметь нейтральное значение рН и растворяться с образованием новой ткани. Перспективным для этих целей является использование кальций-фосфатной керамики, поскольку минеральная составляющая костной ткани представлена в основном биологическим апатитом кальция (Ca, Na, Mg)10(PO4, HPO4, CO3)6 (OH, F, Cl)2. Важное преимущество кальций-фосфатных материалов — это отсутствие побочных эффектов. Во многом это связано со сложными биохимическими процессами локального связывания и высвобождения ионов кальция и фосфора с участием межтканевых жидкостей и ферментов.
Выбор, какую именно керамику использовать, всегда зависит от конкретного пациента и конкретного дефекта, то есть выбор всегда персонализирован.
Синтетический гидроксиапатит (Са10 (РО4)6 (ОН) 2) — наименее растворимый при физиологических условиях фосфат кальция. Среди других фосфатов кальция, которые обладают относительно высокими остеокондуктивными потенциями, регулируемой кинетикой биодеградации — растворимостью, наибольшее внимание привлекают трехкальциевый фосфат, материалы на основе октакальциевого фосфата и другие, которые характеризуются относительно высокой интеграцией с костной тканью и скоростью растворения, достаточной для образования нативной ткани. Так, растворение трехкальциевого фосфата в жидкости организма способствует процессу минерализации. Выбор октакальциевого фосфата связан с тем, что образование стабильной в организме фазы — биологического апатита — происходит через стадию образования промежуточной метастабильной фазы — октакальциевого фосфата.
Применение кальций-фосфатной керамики в качестве материала для имплантатов, несущих механические нагрузки, часто невозможно из-за недостаточных прочностных характеристик. Естественная костная ткань является композиционным материалом, состоящим из биологического апатита, коллагена и других белков. Поэтому принцип формирования композиционных структур имеет значительные перспективы для повышения механических свойств керамики, предназначенной для изготовления костных имплантатов. Введением соответствующих добавок в керамику можно улучшить механические характеристики, но при этом должны сохраняться ее биологические свойства и в первую очередь биосовместимость с тканью живого организма.
В целом подход в тканевой инженерии базируется на двух составляющих: сам материал и остеогенные факторы, к которым относятся, например, клетки, гены и морфогенетические протеины. Чтобы создать тканеинженерную конструкцию, которая могла бы заместить какой-то определенный дефект в организме, ученые пытаются объединить эти составляющие.
Применение керамики в медицине
Керамику применяют в случае серьезных заболеваний или травм, например, в результате патологических заболеваний, таких как остеомиелит, остеосаркома или остеопороз. Если дефект небольшой, а регенеративный потенциал организма высокий, то он справится сам. Существуют дефекты критические и даже сверхкритические. В таких случаях требуется использовать медицинские изделия или тканеинженерные конструкции на основе керамики для замещения или регенерации дефектов костной ткани.
Это может понадобиться, например, при остеосаркоме, когда хирургу приходится удалять большие объемы костной ткани, которую позже надо заместить, то есть сделать так, чтобы кость образовалась у пациента заново. Но важно помнить, что при каждом случае необходим индивидуальный, персонализированный подход.
Наиболее часто кальций-фосфатную керамику используют в стоматологии при синус-лифтинге. Синус-лифтинг — это постановка титанового имплантата в случае, когда в челюсти недостаточно объема костной ткани. Для того чтобы нарастить определенный объем, хирургу-стоматологу необходимо сделать двухступенчатый синус-лифтинг, то есть имплантировать остеопластический материал, например собственную ткань пациента или кальций-фосфатную керамику, приблизительно на 3–5 месяцев — именно за этот период образуется определенный объем ткани в челюстно-лицевой зоне. После этого хирург может установить имплантат с уверенностью, что он будет качественно зафиксирован.
Наиболее часто кальций-фосфатную керамику используют в стоматологии при синус-лифтинге. Синус-лифтинг — это постановка титанового имплантата в случае, когда в челюсти недостаточно объема костной ткани. Для того чтобы нарастить определенный объем, хирургу-стоматологу необходимо сделать двухступенчатый синус-лифтинг, то есть имплантировать остеопластический материал, например собственную ткань пациента или кальций-фосфатную керамику, приблизительно на 3–5 месяцев — именно за этот период образуется определенный объем ткани в челюстно-лицевой зоне. После этого хирург может установить имплантат с уверенностью, что он будет качественно зафиксирован.
Производство керамики
Традиционный способ получения керамики включает в себя несколько этапов. Первый — это химический синтез исходного порошка. Второй — формирование сырой заготовки. Обычно формируют при помощи шликерного литья, то есть литья исходного материала в заранее изготовленную форму. Третий этап — это термическая обработка, когда материал спекают в печи при высокой температуре, и это, собственно, и является получением керамического материала. Эти подходы очень похожи на способы изготовления гончарных изделий: смешивают керамический порошок со связующим материалом, придают ему форму, обжигают в печи и получают готовое изделие. Отличие, конечно, в температуре обжига, способе синтеза, исходных реагентах и многих других технологических параметрах.
Основным недостатком этих методов является их время- и энергозатратность, а также недостаточно высокая воспроизводимость пространственных параметров (особенно внутренней микро- и макроструктуры) создаваемых изделий. Наряду с этим при замещении дефекта или реконструкции костной ткани часто возникает необходимость создания индивидуальной имплантируемой конструкции заданной структуры и пористости с соблюдением необходимой точности ее геометрических размеров. Важную роль также может играть и оперативность изготовления имплантатов по индивидуальным томографическим данным конкретного пациента.
В последнее время наибольших успехов в решении этих проблем удалось достичь с помощью передовых технологий 3D-печати. Они позволяют оперативно и с высокой точностью (вплоть до нескольких десятков микронов), существенно превышающей точность обычных медицинских рентгеновских или ЯМР-томографов, изготавливать из порошковых композиций объемные структуры практически любой сложности на основе их CAD/CAM (Computer-AidedDesign / Computer-AidedManufacturing) данных. Следует отметить, что наука не стоит на месте, развиваются и новые подходы получения тканевых эквивалентов. Например, мы разрабатываем способ формирования изделий с воспроизводством пространственных параметров в целом объеме — биофабрикацию. Наши партнеры создали оборудование, которое позволяет частицам керамики левитировать. То есть мы, грубо говоря, поднимаем в воздух частицы порошка керамики и соединяем их в определенный геометрический объект, допустим трубочку или шарик. После этого мы отпускаем левитационное поле, и у нас получается экспериментальный образец. В аддитивном производстве при создании образца необходимо наращивать слой за слоем, а в случае биофабрикации у нас есть возможность собирать не по слоям, а сразу формировать структуру в целом объеме.
Качества керамики и ее конкурентов
Керамика хоть и прочный, но одновременно хрупкий материал, и это ее основной минус, поэтому ее не используют при нагруженных имплантатах.
А большой плюс керамики в том, что она является наиболее близким аналогом костной ткани человека. То есть ученые научились синтезировать такой материал, который не будет отторгнут человеческим организмом. Грубо говоря, мы научились обманывать организм. Несмотря на указанные недостатки, есть области медицины, где керамическим материалам нет альтернативы. Например, протезы тазобедренных суставов изготавливают из керамики на основе оксида алюминия или циркония.
Основной конкурент керамики — это, конечно, титан. Во-первых, он биоинертный, во-вторых, он применяется достаточно давно и хорошо себя зарекомендовал, поэтому медикам очень сложно от него отказаться. В-третьих, по прочности титан не уступает нагруженным элементам костных тканей, поэтому он широко используется как для различных протезов, так и для остеосинтеза в качестве крепежных элементов. Если у человека сложный перелом и нужна определенная фиксация, то применяют как раз титановые пластины для остеосинтеза.
Если говорить о полимерах (полилактиды, поликапролактоны, полиэтилены, полисахариды, коллаген и так далее), они тоже обладают плюсами и минусами. Они более эластичны в сравнении с керамикой и металлами, им также присущи биосовместимость и биодеградируемость. Основными недостатками полимерных материалов являются прочностные характеристики, ограничивающие их использование в качестве костных имплантатов. Также стоит отметить сравнительно высокую скорость резорбции по сравнению с керамическими материалами, что тоже сужает спектр применения.
Будущее керамики
Существуют интересные разработки в области композиционных материалов, когда создаются материалы, сравнимые по прочности с костной тканью. Новые разработки в основном направлены на усовершенствование уже имеющихся, то есть на более эффективное применение таких материалов в медицине. Эффективность оценивается тем, образовывается ли качественная собственная ткань в конечном счете или нет.
Также разрабатываются подходы для получения различных форм керамики, например кальций-фосфатных цементов. Это когда жидкость смешивается с порошком и при комнатной температуре происходит реакция твердения. Применение цементных материалов, в свою очередь, открывает для нас свойства неинвазивности, то есть позволяет инъектировать в дефекты системы, не подвергая операциям пациента. Такие подходы используют, например, в вертебропластике.
Определенно можно сказать, что будущее медицины за материалами и заменить керамику в ближайшее время вряд ли будет возможно, так как керамические материалы на основе фосфатов кальция широко применяются в области тканевой инженерии при замещении небольших и критических дефектов тканей. Современные исследования связаны с созданием новых композиционных материалов и дальнейшим усовершенствованием способов их производства: аддитивные технологии, биофабрикация и другие.
Отдельно следует отметить развитие биотехнологических подходов для создания биоинженерных эквивалентов твердых тканей человека. Основой этих конструкций являются биорезорбируемые каркасные структуры, состоящие, например, из керамического носителя и активного компонента, определяющего ключевой механизм действия «активированного» материала, а именно остеоиндукцию или остеогенность. В этой связи они призваны не столько поддержать естественный ход репаративного остеогенеза, сколько индуцировать и обеспечить его высокую активность, что делает их применимыми в замещении не только критических, но и протяженных, объемных костных дефектов, характеризующихся остеогенной недостаточностью — низкой активностью естественных остеоиндуцирующих факторов — клеток и продуцируемых ими регуляторных белков. Генное направление — создание генно-инженерных материалов и структур — позволяет получить персонализированные и высокоэффективные медицинские изделия для регенерации дефектов тканей.
