Трансгенные животные и продление жизни

Биолог Алексей Москалев о генетике старения, регуляции метаболизма и геропротекторах

09.03.2016
2 881

Генетика старения и продолжительности жизни является одной из фундаментальных дисциплин в исследовании биологии старения. Собственно, с нее начались успехи в биологии старения, поскольку в начале 90-х годов Синтия Кеньон из Университета Южной Калифорнии (США) показала, что мутация всего лишь в одном гене у модельного животного — круглого червя-нематоды C. elegans — приводит к увеличению продолжительности жизни в 2 раза. Этот факт позволил многим исследователям поверить, что старение действительно можно существенно замедлить и сделать это генетическими манипуляциями можно уже здесь и сейчас.

FAQ: Пренебрежимое старение7 фактов о животных, которые не знают старости

С тех пор исследования продолжались, к нематодам добавились другие модельные системы, плодовые мушки дрозофилы — излюбленный и хорошо изученный генетиками объект, мыши, и, когда появились методы трансгенеза, они тоже активно стали использоваться с точки зрения биологии старения, поскольку эксперимент Синтии Кеньон — это была мутация в определенном гене, выключение его активности, а трансгенез позволяет исследовать, как активация функции каких-то определенных генов позволяет влиять на продолжительность жизни и скорость старения. И здесь удобной модельной системой оказались как раз плодовые мушки дрозофилы. Почему? Потому что мы можем клонировать ген и поставить его под контроль определенным образом, чтобы на постоянном уровне этот ген был активен и, предположим, на порядок более активен, чем в норме. Мы можем включать эту активность по своему желанию. И это позволило открыть десятки генов продолжительности жизни. Если, например, ген, который изучила Синтия Кеньон, — это ген старения (мы его выключаем — старение замедляется), то гены продолжительности жизни — это, наоборот, гены, активация которых приводит к замедлению скорости старения и увеличению продолжительности жизни.

Оказалось, что гены, ассоциированные со старением, в большинстве своем связаны с регуляцией метаболизма и сенсированием нутриентов. Нутриенты — питательные вещества, например аминокислоты, которые нужны для построения клеточных белков для нашей жизнедеятельности. Гены, связанные с сенсированием нутриентов, прежде всего различные киназы, активизируют процессы клеточного роста и деления, но при этом возрастает число ошибок из-за интенсификации метаболизма, клетка быстрее стареет, организм в целом тоже. Поэтому мутации в генах, участвующих в регуляции метаболизма и таким образом ускоряющих метаболизм, приводят к замедлению старения и увеличению продолжительности жизни.

Экономика старения и долголетияБиоинформатик Александр Жаворонков о клинических испытаниях, модели продуктивного долголетия и национальном долге США

В качестве известного примера можно привести киназу mTOR. Она находится в центре метаболических путей, которые в ответ на наличие аминокислот в клетке запускают процессы биосинтеза белка, биогенеза рибосом, в конечном итоге рост и деление клеток. Но при этом эта киназа за ненадобностью выключает механизмы очищения клетки от внутриклеточного мусора. Например, автофагия — это явление, когда клетка сама себя начинает переваривать, и прежде всего поврежденные митохондрии, агрегаты белков уничтожаются, что замедляет старение. Но когда питательных веществ достаточно для клетки, ей этот энергозатратный процесс самопереваривания включать не нужно, поэтому ускоряется процесс старения, а выключение киназы mTOR или с помощью мутации, или с помощью, как теперь мы можем, фармакологического ингибирования приводит к замедлению старения и активации автофагии. Ингибирующий эффект означает подавление функций определенного гена или кодируемого данным геном белка. Мы можем выключать активность продукта данного гена фармакологически, когда вещество связывается с каким-то ферментом, блокирует его активность или резко уменьшает ее. И если этот продукт гена был задействован в процессе старения, то, соответственно, мы получаем замедление старения.

Гены, которые можно отнести к генам долголетия, наоборот, участвуют в репаративных (восстановительных) процессах в клетке, например гены белков теплового шока. Когда клетка подвергается стрессу, в ней белки сбиваются в агрегаты, и это не позволяет им выполнять какую-то функцию и замедляет жизнедеятельность клетки (для клетки это плохо и приводит к ускоренному старению), и активируются белки теплового шока, которые растаскивают эти агрегаты или направляют их на ту же самую автофагию, утилизацию, переваривание. Это могут быть гены репарации ДНК. У нас недавно вышла работа в Scientific Reports, где мы показали, что сверхактивация генов репарации ДНК может замедлять процесс старения. В зависимости от типа репарации, в котором этот ген участвует, эффект либо более выражен, либо менее выражен, но, так или иначе, это подтверждает общую концепцию, что гены продолжительности жизни, долголетия — это гены, участвующие в репаративных, защитных процессах. Активация генов, регулирующих автофагию, тоже часто приводит к увеличению продолжительности жизни, замедлению старения.

Биомаркеры старенияБиолог Алексей Москалев о признаках старения, биологическом возрасте и исследовании долгожителей

Если трансгенез раньше активно использовался на простых модельных животных, таких как дрозофила, нематода, как я уже говорил, то в настоящее время все чаще появляются более дорогие длительные исследования, когда трансгенез осуществляют на мышах — это уже позвоночные млекопитающие, и эволюционно объект гораздо ближе к нам с вами, поэтому такие исследования особенно ценны. У них тоже можно вызвать мутацию или сверхактивацию определенного гена и изучать влияние этого гена на продолжительность жизни, только такие эксперименты уже длятся годы в отличие от экспериментов с простыми животными, но результаты этих исследований, как мы надеемся, ближе всего к практике, уже являются доклиническими испытаниями, которые можно пытаться применять в клинике.

Каковы перспективы подобных исследований, зачем нам нужно знать, какие гены отвечают за продолжительность жизни или за скорость старения организма? Дело в том, что, если мы знаем ген-мишень, мы можем пытаться регулировать его активность при нормальном старении, в том числе в человеческом организме. Это может быть либо фармакологическая регуляция, когда подбираются вещества, ингибирующие функцию продукта, предположим, старения ассоциированного гена или, наоборот, ингибирующие ингибитор гена долголетия. Это фармакологический путь, который приведет в конечном итоге к созданию геропротекторов — фармакологических препаратов, замедляющих старение, и на подходе генная терапия, когда мы можем управлять функцией гена уже в организме человека, внося, например, дополнительную копию с помощью вирусного вектора и активизируя ее в какой-то ткани-мишени человеческого организма, и замедлять процессы старения сосудов, чтобы побороть атеросклероз, или же старение сердечной мышцы, чтобы замедлить сердечную недостаточность, или нервной ткани, чтобы бороться с болезнью Альцгеймера или Паркинсона, которые являются основными причинами смертности на сегодняшний день.

5 книг о либеральном толковании одиночества в старшем возрастеЧто читать о новых подходах к социализации пожилых людей, рекомендует кандидат социологических наук Дмитрий Рогозин

Генетика старения и продолжительности жизни за последние пару десятков лет позволила выявить больше тысячи генов-мишеней, ассоциированных со старением и долголетием. И ряд этих генов-мишеней кодируют белки, для которых известны фармакологические регуляторы. Например, уже упоминавшаяся киназа mTOR имеет в качестве ингибитора вещество, которое называется рапамицин. И действительно, было показано, что не только генетическое выключение активности этого гена приводит к замедлению старения, но и добавление рапамицина, фармакологического препарата, способно приводить к увеличению продолжительности жизни у мышей до 25%, в том числе к максимальной продолжительности жизни, той, которая контролируется именно скоростью процесса старения. Кроме того, эксперименты Синтии Кеньон в свое время показали, что мутации в гене киназы P3K приводят к увеличению продолжительности жизни до двух раз, и наши эксперименты уже на дрозофиле выявили, что фармакологические ингибиторы киназы P3K приводят к 20-процентному увеличению продолжительности жизни — это, конечно, не в разы, но тем не менее фармакологические эффекты воспроизводимы. Ингибиторы циклооксигеназ — ферментов, которые участвуют в процессах воспаления, такие как аспирин, ибупрофен, — тоже являются, по-видимому, потенциальными геропротекторами и замедляют процесс старения, увеличивают продолжительность жизни в модельных экспериментах. Спектр таких препаратов сейчас существенно расширяется. Еще провоспалительный транскрипционный фактор NF-kB: его ингибиторы в наших экспериментах тоже приводили к увеличению продолжительности жизни. Применяются уже десятки мишеней с точки зрения фармакологии.

К сожалению, фармакологически не все мишени являются доступными, не все регулируются какими-то веществами, но здесь может прийти на смену генная терапия. Действительно, уже есть два исследования на мышах, когда прицельное выключение, например, активности провоспалительного транскрипционного фактора NF-kB с помощью генной терапии в гипоталамусе мышей приводило к увеличению продолжительности жизни на 22%, если было осуществлено на достаточно ранних сроках индивидуального развития. И еще один эксперимент показал, что введение гена теломеразы, копии фермента, достраивающего концы хромосом, тоже очень существенно продлевало жизнь мышам. То есть те мишени, которые фармакологически недоступны, мы в перспективе сможем регулировать уже с помощью генной терапии.

доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной радиобиологии и геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН, заведующий кафедрой экологии Сыктывкарского государственного университета, заведующий лабораторией генетики продолжительности жизни и старения в МФТИ
Узнал сам? Поделись с друзьями!
  • Georgiy

    Как далекий от генетики и геронтологии потребитель еще раз порадовался аспирину и тому, что в нашей многострадальной все еще есть врачи, которые лечат также, как и работающие крупные ученые .

    У меня была окклюзия сосудов сетчатки, зрение в одном глазу (к счастью, обратимо) упало с привычной 1 до 0.2. Во время беседы с лечащей при выписке, завотделения офтольмологии московской горбольницы, удивился тому, что тромбо-асс рекомендован без ограничения срока приема. Переспросил, она подтвердила. Как мне повезло, я понял только через несколько месяцев, когда сначала выяснил, что тромбо-асс – это аспирин в малых дозах, а потом узнал и о его геропротекторных свойствах.

    Для полноты картины – жизнь и молодость же продлеваются не только современной химией, есть и классические методы – читаю «Хатха-йогу Прадипику» с комментариями Свами Сатьянанды Сарасвати (1923-2009, индийский йог международного уровня), жаль, что этой книги не было ни на русском, ни на английском языках лет 30 назад. Складывается впечатление, что йоги, как минимум 1000 лет, делают выбор: стать бессмертными или помирать как все нормальные люди. Интересно, что в комментариях к этому каноническому тексту, среди многочисленных упражнений, побеждающих старение и смерть (десяток бандх выучил и нет проблем), он отметил;

    «Мы, однако, должны иметь в виду тот факт, что старение и смерть являются естественными процессами и что в настоящее время имеется мало адептов йоги, усовершенствовавших себя в такой степени, чтобы обратить процесс старения и преодолеть смерть. Кроме того, даже те, кто преуспел в этом, тем не менее отдают себя в распоряжение естественных законов тела.»

    Свами прожил 86 лет в постоянных трудах по распространению своей любимой йоги. 86 – это не плохо, но это не 586, тем более не бессмертие. Может быть они хотят остаться людьми и с людьми, потому что как гласит 9 шлока 1-й главы, великие махасиддхи, основатели хатха-йоги, «победив время (смерть), странствуют по вселенной»?

    Почти очевидно, что и перед потребителями геропротекторов рано или поздно встанет та же проблема. 🙂

  • VZ

    — продолжайте вести тренировки. У меня, знакомый йог живет уже 186 лет — правда немного поседел и плохо слышит на левое ухо. А так себя прекрасно чувствует и регулярно выходит в астрал.

  • Georgiy

    слабо верится в такого йога, где он живет и какая у него пенсия? 🙂

    Опубликовано материалов
    03586
    Готовятся к публикации
    +28
    Самое читаемое за неделю
  • 1
    ПостНаука
    11 695
  • 2
    Гасан Гусейнов
    5 818
  • 3
    Михаил Соколов
    2 294
  • 4
    Андрей Цатурян
    2 107
  • 5
    ПостНаука
    2 072
  • 6
    Татьяна Тимофеева
    2 019
  • 7
    Дмитрий Рогозин
    1 791
  • Новое

  • 1 418
  • 256
  • 2 019
  • 1 235
  • 1 313
  • 2 294
  • 11 695
  • 2 107
  • 2 072